“精准”访谈室 | 晚期NSCLC的治疗，除了EGFR-TKI，我们还有哪些“武器”？

2019年5月11日，第三届CSCO--辉瑞肿瘤五月峰会（CPOS五月峰会）在南京召开，全国各地肿瘤领域内的专家、学者共聚一堂，围绕“经典铸健康，精准赢未来”的主题，共话精准医学时代下肿瘤治疗的最新进展及未来趋势。

CPOS五月峰会设置了乳腺癌、肺癌、肾癌、胃肠间质瘤、血液肿瘤和妇科肿瘤六大专场分会，领域内大咖与参会者一起，各抒己见，分享各自的临床经验，共同推动我国肿瘤精准治疗的发展。

非小细胞肺癌（NSCLC）是肿瘤精准治疗的“典范”，其中又以表皮生长因子受体（EGFR）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为代表，为了使患者获得最理想的生存获益，新药研发的脚步从未停止。5月15日，EGFR-TKI新成员达可替尼在中国获批上市，这是首个为EGFR突变NSCLC提供临床意义OS改善的EGFR-TKI，TKI类药物“群雄逐鹿”的时代来临。

除了EGFR，间变性淋巴瘤激酶（ALK）、ROS1等治疗靶点也陆续受到关注。针对这些靶点，我们有哪些“武器”？如何利用好这些“武器”？近年来，免疫治疗迅速发展，其在NSCLC的治疗中处于何种地位？会议期间，福建省肿瘤医院的黄诚教授、中国人民解放军总医院的陈良安教授、以及上海市胸科医院的韩宝惠教授接受采访，就上述问题为我们指点一二。

黄诚教授：福建省肿瘤医院首席专家，中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事

针对较少见驱动基因阳性的靶向治疗，任重道远

间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因是NSCLC的驱动基因类型之一，发生率在5%左右。随着分子检测技术的进步，ROS1、c-MET、HER2、BRAF等少见驱动基因得以被识别，并进行相关的基础与临床研究。

首先以ALK为例，相比标准含铂双药化疗，ALK-TKI能显著改善患者的生存期。从第一代ALK-TKI克唑替尼，第二代色瑞替尼、艾乐替尼，再到第三代劳拉替尼，新药不断涌现，丰富了用药选择。同时，也给临床医生新的挑战，即如何制定出最合理的全程管理方案，从而为患者带来最长的生存获益。

近期，有两项真实世界研究数据显示，一线克唑替尼，进展后序贯新一代ALK-TKI，患者的中位总生存期（OS）达到7年左右，让晚期NSCLC的治疗成为“慢病管理”似乎已经实现。

再说到ROS1，吴一龙教授团队牵头的OO12-01研究结果显示，针对ROS1重排阳性且ALK重排阴性的晚期NSCLC患者，克唑替尼治疗组患者的中位无进展生存期（PFS）接近16个月，而传统化疗组的中位PFS只有6~8个月，我院中心也参与了此项研究。目前面临的问题是，如果克唑替尼出现耐药，后续应如何治疗。

而针对HER2、c-MET、BRAF等驱动基因，由于少见，因此研究数据尚不成熟。例如c-MET基因，一方面，c-MET与配体HGF结合，能激活PI3K-AKT等多个信号传导通路，参与肿瘤的侵袭和转移；另一方面，c-MET亦可不依赖HGF实现信号通路激活，包括MET扩增、MET过表达、突变等，期待更多信息的完善。

陈良安教授：解放军总医院全军呼吸病研究所所长，中华医学会呼吸病分会副主委，中国医师协会呼吸分会副会长

合理的序贯治疗是延长OS的关键

延长OS是临床医生的最高治疗目标，让患者活得久才是“硬道理”，这就涉及到如何制定出最佳的全程管理方案，药物的有效性、安全性和经济学因素都需要考虑。并且，一线用药的选择至关重要。以ALK-TKI为例，2011年，首个ALK-TKI克唑替尼被批准用于临床，显著延长了患者的生存期，但是靶向药物不可避免会发生耐药，此后新一代ALK-TKI不断出现。目前，对于ALK阳性晚期NSCLC一线治疗是单药还是序贯治疗尚无定论。

2017年，一项来自法国的真实世界研究结果显示，一线使用第一代ALK-TKI克唑替尼，进展后序贯新一代ALK-TKI，中位OS达到89.6个月。2018年，另有一项来自美国的临床研究结果再次显示，克唑替尼作为一线的全程序贯治疗能使患者的中位OS达到81个月。这对临床医生来说是一种巨大的鼓舞。

2018年，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，第二代ALK-TKI艾乐替尼的ALEX研究公布最新随访数据，艾乐替尼组研究者评估的中位PFS达到34.8个月，但是PFS的显著延长能否带来OS的获益，我们也期待后续结果的公布。

前面已经提到，经济学也是临床医生制定方案的重要因素。国家政策的支持，使得包括克唑替尼在内的、越来越多的肿瘤靶向药物进入医保，月治疗费用显著降低，惠及更多患者。

韩宝惠教授：上海市胸科医院呼吸内科主任，国务院特殊津贴，中华医师学会呼吸分会常委，CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委

免疫治疗是靶向治疗的“助力”，不是“替代”

肺癌的精准治疗处于一个“百花齐放”的局面，免疫治疗也已进入了临床实践，并取得了理想的效果。但是，现有免疫治疗的相关循证医学证据，多是基于驱动基因阴性的患者。因此，免疫治疗和靶向药物治疗之间，并不是一方排斥另一方，而是协同增效的关系。在晚期NSCLC的治疗中，无论是驱动基因阳性，还是驱动基因阴性，联合免疫治疗，多数能在一定程度上改善患者的生存获益。

现在强调肿瘤的精准治疗，精准治疗要求有精准的病理学分析，精准的驱动基因分析，以及精准的免疫风险评估，这三者必不可少。从现有研究数据来看，针对驱动基因阳性的患者，目前还是以靶向药物治疗为主，无论是EGFR-TKI，还是ALK-TKI，我们对不同种类TKI的作用特点、耐药机制及后续应对措施等均有较为完善的认识。因此，在驱动基因阳性的患者中，尚不推荐过早的应用免疫治疗，靶向和免疫治疗的联合，期待有更多研究的积累来指导临床实践。