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血液肿瘤是近几年来飞速发展的一个疾病领域，诊断和治疗都获得了前所未有的进步。经过近20年的发展，血液肿瘤特别是淋巴瘤的治愈率显著提高，疾病治疗的新方法、新药物越来越多地用于临床，不断改善患者的生存结局。目前，北京大学肿瘤医院的数据显示非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者5年生存率可达到60%，美国非霍奇金淋巴瘤患者的5年生存率约为71%，我们与国际水平之间的差距正在缩短。 自体造血干细胞移植（ASCT）是改善部分非霍奇金淋巴瘤患者的有效治疗手段之一，造血干细胞的成功动员保障了移植的顺利进行。2018年底，新型动员剂普乐沙福获得国家药品监督管理局的审批，在此之前在全国16家中心针对自体移植的非霍奇金淋巴瘤患者开展了随机对照III期临床研究，北京大学肿瘤医院也参与其中。普乐沙福是选择性的CXCR4拮抗剂，在临床研究中显示出了强效的造血干细胞动员能力，有更多的患者实现了优质动员，为自体造血干细胞移植的患者提供了新的动员剂选择，为医生提供了有力的治疗武器。随着这一新药进入中国，相信更多患者能够从中获益。 我们的使命是帮助每位患者找到更适合的治疗手段，让患者活得更长久、生活质量更高。 自体造血干细胞移植因其无供者来源限制、移植相关死亡率低、无移植物抗宿主病1，已成为淋巴瘤的有效治疗手段。移植物能否成功植入及造血恢复时间与回输的外周血干细胞（PBSC）数量明显相关，最大程度提高外周血CD34＋细胞采集量是自体造血干细胞移植成功的关键2。2014年美国血液与骨髓移植学会（ASBMT）与欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）指南一致推荐PBSC最佳采集量（即“优质动员”标准）为≥5×106 /kg CD34＋细胞3,4，因为达到优质动员能使患者自体造血干细胞移植后造血重建更快、出血/感染等并发症更少，并可有效改善长期生存结局(相关内容详见大咖评|优质动员益处多：改善ASCT治疗结局和预后)。国内外多项研究均已证实普乐沙福+G-CSF可进一步增强干细胞动员效应，促进更多干细胞释放至外周血以完成采集，实现更多患者的优质动员。 普乐沙福于2018年底在中国获批，临床中哪些患者可以从普乐沙福的动员方案中获益呢？目前，国内外专家已经在首次动员、存在动员不佳高危因素以及二次动员的患者中对于普乐沙福的疗效和安全性进行了探索，这些研究得到了怎样的结果？给我们临床实践又带来了哪些启示？ 普乐沙福分别于2008和2018年在美国和中国获批，联合G-CSF用于接受自体造血干细胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞动员。有力证据来自两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期关键性研究5,6，研究的主要终点为≤4天采集到≥5×106/kg CD34＋细胞的患者比例。 59.3% vs 19.6%, 美国FDA注册Ⅲ期临床研究 美国Ⅲ期研究纳入298例需要接受自体造血干细胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者（达到第一次或第二次完全或部分缓解），随机分配至普乐沙福+G-CSF组（n=150）或安慰剂+G-CSF组（n=148）。 ◎ 动员能力和采集时间对比 普乐沙福组59.3%的患者在≤4天采集到≥5×106/kg CD34＋细胞，而安慰剂组仅19.6%(P＜0.001，图1)；≤4天采集到≥2×106/kg CD34＋细胞的患者比例，普乐沙福组也显著高于安慰剂组（86.7% vs 47.3%，P＜0.001，图1)。普乐沙福组达到优质动员的中位采集天数为3天，而安慰剂组在该时间内未达到（P＜0.001)；且在第2个采集日普乐沙福组有49.1%的患者采集到≥5×106/kg CD34＋细胞，安慰剂组只有14.2%的患者实现优质动员（P＜0.0001，图2）；同时，普乐沙福组达到达标动员的时间也显著短于安慰剂组（1天 vs 3天，P＜0.001）。  图1 美国FDA注册III期研究：普乐沙福组≤4天 达到优质动员和达标动员的患者更多  图2 美国FDA注册Ⅲ期研究：第2个采集日， 普乐沙福组近半患者实现优质动员 ◎ 动员后移植 干细胞动员后，普乐沙福组90%的患者接受移植，安慰剂对照组只有55.4%的患者接受移植(P＜0.001)。 ◎ 安全性 普乐沙福组与安慰剂组的不良事件（AE）发生率相似，表明在G-CSF的基础上联用普乐沙福不增加AE发生率。大多数AE的严重程度为轻度至中度。最常见的普乐沙福相关不良事件为胃肠道疾病[腹泻（38%）、恶心（17.3%）、腹痛（6.0%）、胀气（5.3%）]和注射部位反应[局部红斑（29.3%）、局部瘙痒（8.0%）]。普乐沙福组与安慰剂组的严重AE发生率相似：两组在研究第一阶段（随机分配→高剂量化疗）的严重AE发生率分别为5.3%和6.9%，在研究第二阶段（化疗第1天→移植后血小板或中性粒细胞植入第1天）分别为18.5%和20.7%，在研究第三阶段（移植后第1天→移植后第12个月）分别为20.0%和17.1%。 62% vs 20%, 中国注册Ⅲ期临床研究 中国的III期临床研究在16个研究中心开展， 100例NHL患者随机1∶1分配至普乐沙福联用G-CSF组或安慰剂联用G-CSF组。 ◎ 动员能力和采集时间 普乐沙福组在≤4天采集到≥5×106 /kg CD34＋细胞的患者比例显著高于安慰剂组（62% vs 20%，P＜0.0001，图3），采集到≥2×106 /kg CD34＋细胞的患者比例也显著高于安慰剂组（88% vs 66%，P=0.0090，图4）。普乐沙福组在第2个采集日有54%的患者采集到≥5×106/kg CD34＋细胞，而安慰剂组只有14%（P＜0.0001）。  图3 中国注册Ⅲ期研究：普乐沙福组达到优质动员的患者更多  图4 中国注册Ⅲ期研究：普乐沙福组达到达标动员的患者更多 ◎ 采集时间 普乐沙福组达到优质动员的时间为2天，而安慰剂组需＞4天才能达到（P＜0.0001）；实现达标动员的时间也显著短于安慰剂组（1天 vs 2天，P=0.0001，图5）。  图5 中国注册Ⅲ期研究：普乐沙福组 达到优质动员和达标动员的时间更短 ◎ 动员后移植 普乐沙福组较安慰剂组有更多患者成功接受自体造血干细胞移植（88% vs 68%，图6）。两组所有接受移植的患者均于移植后10天内成功植入中性粒细胞，大部分成功植入血小板。两组的中性粒细胞和血小板的中位植入时间基本相似。  图6 中国注册Ⅲ期研究： 干细胞采集后接受自体造血干细胞移植的情况 ◎ 安全性 治疗期间未出现死亡事件。仅有1例普乐沙福组患者和4例安慰剂组患者因AE中断治疗。未观察到意外或严重AE。普乐沙福治疗相关AE可见恶心、腹泻、失眠、头晕、头痛、感觉异常、腹痛和呕吐，但严重程度均未达到3级或4级。 NHL优质动员患者占比48%,普乐沙福在欧洲的探索研究 普乐沙福在欧洲获批用于动员不佳的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）患者的增强动员，对于一线动员的应用，目前也有研究进行了探索。PREDICT研究7是一项前瞻性、多中心、开放、单臂研究，在欧洲多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病患者中探索普乐沙福联合G-CSF的一线动员应用，其中非霍奇金淋巴瘤入组患者中有25例接受至少一剂普乐沙福动员。普乐沙福动员患者中，实现优质动员患者占比48%,中位采集时间3天；在第2个采集日，44%的患者采集到≥5×106 /kg CD34＋细胞；实现达标动员患者占比80%，中位采集时间1天。 以上研究的结果提示我们，普乐沙福+G-CSF可以在更短时间内让更多患者达到优质动员，并且耐受性良好。中国注册Ⅲ期研究结果显示无论是主要终点还是次要终点均与美国FDA注册Ⅲ期研究结果相当，表明普乐沙福+G-CSF同样是中国非霍奇金淋巴瘤患者快速实现稳态动员的优选治疗方案。 普乐沙福用于抢先干预和二次动员 除了自体造血干细胞移植的一线造血干细胞动员，普乐沙福还被探索应用于抢先干预和二次动员中，前者旨在预防动员失败，后者则为动员失败后的挽救治疗。研究表明，普乐沙福在抢先干预或挽救治疗中均可显著提高CD34＋细胞采集量，且相较于其他动员方案更具经济成本效益。 抢先干预 2014年EBMT指南推荐单采前监测外周血CD34＋细胞计数，以评估患者动员不佳风险，并考虑对存在风险的患者进行抢先干预从而预防动员失败4。一项研究8连续入选136例需要接受造血干细胞动员的成年多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者。2010年1月至2012年10月的患者（n=76）均行常规普乐沙福+G-CSF动员方案；2012年11月至2014年1月有6例患者接受普乐沙福抢先干预方案（just in time），其中普乐沙福仅应用于G-CSF单用动员失败高风险患者。结果显示，常规方案组的CD34＋细胞采集量（P=0.007）和优质动员率（P＜0.001）更高；常规方案组和抢先干预组的动员失败率无显著差异（P=0.60）；抢先干预组的普乐沙福使用剂量（P=0.0002）更小、治疗成本（P=0.02）更低，更具经济成本效益。除此之外，目前已有的多项临床研究数据表明，普乐沙福抢先干预可将动员失败率降至10%以下9。 二次动员 普乐沙福美国FDA注册Ⅲ期临床研究中，在初始动员后，普乐沙福组有10例动员失败，安慰剂组有52例动员失败，这些患者在初始动员尝试7天后接受普乐沙福挽救治疗10。结果显示，通过二次动员方案，普乐沙福组有4例(40.0%)、安慰剂组有33例（63.5%）成功动员到移植所需的最低CD34+细胞采集量（≥2×106/kg CD34+细胞）；中性粒细胞和血小板植入时间与初始动员未失败患者相似，所有患者在随访12个月后移植物耐久性良好；常见的普乐沙福相关AE为轻度胃肠道症状和注射部位反应。以上结果表明，对于初次动员失败的非霍奇金淋巴瘤患者，使用普乐沙福+G-CSF进行二次动员有效。 普乐沙福进入中国之前，国内临床对非霍奇金淋巴瘤患者的动员主要选择G-CSF单药或联合化疗治疗，干细胞采集失败率高，且副作用较大，很多患者因为采集不到足够的干细胞数量无法进行移植，或者移植后出现造血恢复不良或感染等并发症。如今，普乐沙福成为造血干细胞移植动员的新选择，将会造福更多的自体造血干细胞移植的非霍奇金淋巴瘤患者。未来，普乐沙福在中国的使用经验以及探索也期待更多临床研究的开展。 |
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