肝病伴癫痫，选药太棘手！看完这篇文章秒懂

新一代AEDs具有更有利的药代动力学特征及更低的毒性风险，是肝病合并癫痫患者良好的治疗选择。

精炼干货版

当肝脏疾病与癫痫发作同时发生时，应首选有如下特点的AEDs：

• 最小限度或不经肝代谢

• 与血浆蛋白无明显结合

• 具有良好疗效

肝毒性是AEDs少见但潜在的不良反应。认识不同AEDs的潜在肝毒性有助于更好选择肝病患者癫痫发作的治疗方案。

新一代AEDs具有更有利的药代动力学特征及更低的毒性风险，是肝病合并癫痫患者良好的治疗选择。

急性、症状性的癫痫发作或癫痫，可使肝病的病程复杂化。大多数药物都由肝脏代谢，可能使肝脏损伤更加严重；并且严重的肝脏疾病也会影响抗癫痫药(AEDs)与血浆蛋白的结合能力，从而增加毒性风险。因此，对于这部分患者来说，选择合适的抗癫痫药物治疗至关重要。

一项发表在Pediatr Neurol杂志上的综述文章^[1]，探讨了有关进展期肝病患者癫痫发作的长期治疗选择，以及不同AEDs的肝毒性。熟悉这些治疗选择，了解这些药物的药效学和药代动力学，对临床医生来说是非常重要的。

肝病伴癫痫发作患者中

AEDs的治疗建议

在临床上，对肝病伴癫痫发作患者的慢性管理是一项困难的任务。因为肝清除率无法准确计算，所以不可能准确进行药物调整。大多数AEDs为“低摄取药物”，即在第一次通过肝脏时的摄取量<30%。因此，在临床实践中，初始治疗可使用常规剂量，但所需维持剂量或许较低^[2]。

一般来说，肝代谢轻微或不经肝脏代谢的药物是一线治疗药物，应尽量避免使用肝脏广泛代谢的药物。

相比于传统AEDs，新一代的AEDs提供了更有利的药代动力学特征，不由或极少由肝代谢；同时，这些药物的药物相互作用较少，且蛋白结合能力较低，因此，它们是良好的治疗选择。

本文基于药物的药理学特征及毒性几率，将药物分为从较适合至不太适合等不同类别，提供了不同的治疗选择。具体见表1。

表1 抗癫痫药物的药理特点及在肝病伴癫痫发作患者中的应用建议

一线治疗药物

左乙拉西坦：

• 一种广谱AEDs,是肝病伴癫痫发作患者理想的一线治疗药物^[3]。66%的药物以原型经肾脏排出，24%经酶水解，不到2%的药物通过肝酶代谢^[4]。左乙拉西坦安全窗广，未见主要药物相互作用的报道，轻、中度肝功能衰竭患者不需要改变用药剂量。

拉考沙胺：

• 经由CYP450 2C19系统代谢，未见主要药物相互作用的报道，代谢产物无活性。其蛋白结合能力不足15%，且40%的药物以原型经尿液排出体外。由于药代动力学呈线性，拉考沙胺为一种安全的治疗选择^[5]。

托吡酯：

• 其未代谢药物主要由肾脏排泄，是一种强效抗癫痫药，药物相互作用较少，是使用多种药物治疗的患者的合理选择。

加巴喷丁：

• 由于其良好的药代动力学特征，也是另一个较好的选择。在尿液中以原型排出，且不与血浆蛋白结合，其发生药物相互作用的可能性较低^[6][7]。

普瑞巴林：

• 类似于加巴喷丁，不与血浆蛋白结合，且由肾脏排出，由于其良好的药代动力学特征，是治疗肝病伴癫痫发作患者的合理选择^[8][9]。

二线治疗药物

奥卡西平：

• 或许比卡马西平更适合用于肝病伴癫痫发作患者的治疗。它是一种较弱的酶诱导剂，具有线性药代动力学特征，且发生药物相互作用的几率较小。与卡马西平相比，奥卡西平发生过敏反应的几率更小。

唑尼沙胺：

• 一种广谱抗癫痫药，无明显的肝毒性。其具有线性药代动力学特征。尽管其药代动力学良好，但唑尼沙胺的半衰期可达69小时，建议密切监测^[10][11]。

三线治疗药物

卡马西平：

• 传统的钠通道阻滞剂，主要由肝脏代谢。其通过自动诱导可能会使肝酶水平短暂升高。由于这种酶诱导特性，与新一代钠通道阻滞剂相比，其发生药物间相互作用的几率会更高^[12][13][14]。

拉莫三嗪：

• 在中度至重度肝病患者中应慎用。

最后可选AEDs

丙戊酸：

• 不推荐在肝功能不全的患者中使用，且应该尽量避免。尽管缺乏强有力的证据，但丙戊酸可能会加重肝脏疾病^[15]。其与血浆蛋白的结合率为90%，且游离水平会随慢性肝病的进展而升高，这些都可能会导致药物相互作用及毒性的增加。

苯妥英：

• 由细胞色素P450代谢，且与肝毒性有关。苯妥英具有非线性药代动力学特征，为了避免中毒，经常监测血药浓度是非常必要的^[16]。

苯巴比妥：

• 由肝脏代谢。其半衰期较长，且可能会加剧先前存在的脑病^[17]。除此之外，其还具有发生药物间相互作用的可能。

对于全面性癫痫发作，包括全面-强直阵挛发作，使用左乙拉西坦、托吡酯或唑尼沙胺是较好的选择^[18][19][20]；对于局灶性癫痫发作，左乙拉西坦仍然是理想的选择。

实际上，上述一线治疗和二线治疗都可以考虑，包括钠通道阻滞剂，如拉考沙胺等^[21][22]。

AEDs的肝毒性

药物性肝损伤(DILI)是AEDs罕见却潜在的不良反应。

2011年，新的公示标准将DILI定义为：

• 丙氨酸氨基转移酶水平增加≥3×正常上限（ULN）及总胆红素水平增加≥2× ULN；

• 丙氨酸氨基转移酶水平增加≥5 ×ULN；

• 碱性磷酸酶水平增加≥2×ULN(尤其与γ-谷氨酰转肽酶水平升高相关时^[23]。

因为在病程不可逆转之前，DILI的发生很难预测，所以这些数值在临床实践中是很有用的。AEDs致肝损伤的机制多种多样，不同AEDs之间的潜在肝毒性也是可变的。

▋  公认的具有肝毒性的AEDs

丙戊酸：

• 在世界卫生组织报道的导致药物性肝坏死的药物中，丙戊酸是第三常见的^[24]。其损伤机制并不明确，但可能与干扰脂肪酸线粒体的β-氧化有关^[25]。如果肝酶升高大于3倍以上ULN，应停用丙戊酸。

• 药物性肝损伤的临床表现有恶心、呕吐、癫痫发作增加、黄疸及疲乏，而没有过敏反应的症状体征^[26]。丙戊酸相关的肝毒性有明确的危险因素，主要危险因素包括患者年龄小及多药治疗，其他危险因素包括发育迟缓、代谢紊乱、发热等^[27][28]。具体见表2。

表2 估算特定抗癫痫药物的肝毒性风险

苯妥英：

• 是一种具有酶诱导作用的芳香AED，也是一种公认具有肝毒性的药物^[29]。在25%的患者中，苯妥英会导致丙氨酸氨基转移酶(ALT)短暂且无症状的升高^[30]。肝毒性通常发生在治疗的前六周。

卡马西平：

• 是通过羟基化作用及环氧化作用进行代谢的另一种芳香AED，是公认的会造成肝毒性的药物。使用此药物的患者中，约有10%会出现短暂的、无症状的肝酶升高^[31]。儿童肝坏死的几率更高，尤其是暴露于多个AEDs时^[32]。

▋  肝毒性低或发生肝毒性潜力不明的AEDs

左乙拉西坦：

• 不与细胞色素P450发生相互作用，是肝病伴癫痫发作患者的首选药物。

拉考沙胺：

• 是新一代AED，药物的40%以原型药的形式由尿液排出。部分药物由肝脏代谢，罕见肝酶升高及肝毒性的报道^[33][34][35]。

奥卡西平：

• 是新一代钠通道阻滞剂，与卡马西平不同，其肝毒性较为罕见，但有过抗癫痫药物超敏反应综合征和肝炎的病例报道^[36][37][38]。
  
  

托吡酯：

• 与丙戊酸联合可引发血氨升高，但在单药治疗时引发肝毒性是罕见的。

苯巴比妥：

• 是最早的芳香AEDs，仅在少数情况下与肝毒性有关。其可使肝酶水平升高，有时与超敏反应、肝炎和急性肝功能衰竭有关^[39][40][41]。

拉莫三嗪：

• 是一种有效且相对安全的药物。极少报道严重肝毒性病例，停药后肝功能可逆转。

唑尼沙胺：

• 一种第二代抗癫痫药，很少与肝毒性有关。慢性肝硬化患者使用可能会有风险^[42][43]。

加巴喷丁：

• 没有明显的肝代谢，仅个别病例中出现过其可能具有肝毒性的报道。

普瑞巴林：

• 无抑制或诱导肝酶的作用，潜在肝毒性的报道很少。

总  结

当肝脏疾病与癫痫发作同时发生时，怎样选择最合适的AEDs仍然是一个挑战。如何最大限度的提高疗效及减轻毒性，是每一个临床工作者需要思考的问题。因此，理想的AEDs应具有良好的疗效、最小限度或不经肝代谢、并且与血浆蛋白无明显结合。

肝毒性也是AEDs少见但潜在的不良反应，因此，临床医生有必要认识不同AEDs的潜在肝毒性，以更好选择肝病患者癫痫发作的治疗方案。

新一代AEDs具有更有利的药代动力学特征及更低的毒性风险，是肝病合并癫痫患者良好的治疗选择。

审批号：CN-N-KP-EPI-1900085

*声明：仅针对医疗专业人士

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