文章来源：中华放射学杂志,2019,53(4): 324-328 作者：乔红艳 张龙江
血流储备分数（fraction flow reserve，FFR）是评价冠状动脉血管生理功能的金标准，但是其为有创性方法，临床上应用受限。近年来，基于冠状动脉CT血管成像（CCTA）数据应用高级流体力学分析方法所得的FFR（FFRCT）可实现一站式地对冠心病特异性缺血病灶解剖和功能的评估，与有创的FFR相比，有较高的诊断准确性；FFRCT有效指导后续的血运重建术，降低医疗成本。本综述介绍了FFRCT的基本原理、诊断效能、临床应用、存在问题和未来发展方向。 冠心病是临床最常见的心血管疾病，我国冠心病患病率和病死率逐年升高，并呈现年轻化趋势。目前常用的影像学检查手段为有创冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）和冠状动脉CT血管成像（coronary CT angiography，CCTA）。ICA是诊断冠心病的金标准，而CCTA阴性预测值高，常用于排除冠心病的诊断[1,2]；但两者仅提供解剖学信息评估冠状动脉狭窄程度，并不能从功能学角度评价狭窄对心肌血供的影响，很难鉴别特异性缺血病灶。血流储备分数（fraction flow reserve，FFR）是冠状动脉存有狭窄病变时，该血管所获得的血流量与无狭窄时所获得的最大血流量之比，可简化为狭窄远端压力与近端正常血管压力之比。ICA检查中经压力导管所测得的FFR（FFRICA）已成为评价冠状动脉血管生理功能的金标准[3,4]，但是其为有创性方法，临床上仅有10%~20%血运重建基于FFRICA进行。近年来，基于CCTA数据应用高级流体力学分析方法所得的FFR（FFRCT）是通过单次检查达到解剖和功能信息结合的新技术，无需额外的图像采集和服用负荷药物，成为临床研究的新热点[5,6,7]。这种无创手段有潜力取代临床指南中推荐的其他传统方式，作为指导血运重建术的长期看门人。本综述介绍FFRCT的基本原理、诊断效能、临床应用、存在问题和未来发展方向。一、FFRCT的基本原理 FFRCT是将流体力学用于CCTA检查的一种图像后处理技术，它使用常规标准化的CCTA图像数据评估冠状动脉狭窄的血流动力学差异。假定血液为不可压缩的牛顿流体，具有恒定的密度和黏度，血液流动可应用流体力学基本控制方程Navier-Stokes方程计算。通过心肌体积和血流间的关系模型得出冠状动脉血流量，再通过血管大小和阻力间的关系模型得到静息状态下的冠状动脉循环阻力，从而推算模拟最大充血状态下冠状动脉的微循环阻力。 FFRCT的计算需要以下步骤，包括：（1）创建患者特异性的三维解剖冠状动脉树；（2）定义入口、出口和边界条件来构建患者的血流动力学模型；（3）将生理学参数和流体力学原则与解剖学模式结合计算冠状动脉在最大充血状态下的血流量和血压。基于3D模型的FFRCT运算量很大，目前都在核心实验室的超级计算机里实施，其中HeartFlow的FFRCT分析（美国，HeartFlow公司）是美国食品药物管理局批准的唯一可以商业化的软件。降维模式计算流体力学（computational fluid dynamics，CFD）模型的计算量较小，需要较少的解剖学模型，可以在现场工作站进行，常用cFFR FFRCT分析（德国，Siemens公司，cFFRCFD），目前在逐步实现商业化运行。目前，已有一些单中心研究基于这种降维计算模型软件进行FFRCT运算，显示出良好的结果，且计算时间相对减少，这种方式在标准后处理工作站时间小于1 h[8,9]。虽然这种方法节省计算时间，但在小的血管节段、分叉处病变应用有限制。 最近出现了基于人工智能算法的深度机器学习模式（machine learning，ML）的FFRCT分析算法，该算法采用多层神经网络结构，基于患者CCTA解剖的几何特征，如血管直径、狭窄程度和血管长度等，离线研究冠状动脉树解剖结构和血流动力学间的复杂关系。目前，西门子最新软件cFFR（德国，Siemens公司，3.0.0版本，cFFRML）是基于这种深度机器学习模式，它不同于以往的物理血液动力学模型，可通过生成12 000种不同的冠状动脉解剖特征及随机模拟的放置在不同分支及分叉处的狭窄以及所有位置处的FFR值进行训练模型，模型学习不同的解剖特征及对应处的FFR值之间的对应关系，训练结束后，新的CCTA数据会基于此深度学习模型迅速获得相应的FFR值。初步研究显示这种机器学习模式算法的敏感度、特异度和准确性分别为81.6%、83.9%、83.2%，平均执行时间从（196.3±78.5）s下降到（2.4±0.4）s[10]。与基于物理原则的计算流体动力模型相比，可以实时实现FFRCT的评估。
二、FFRCT的临床诊断效能 1．基于HeartFlow-FFRCT分析的诊断效能： FFRCT诊断效能的研究中[5,6,7]，均以FFRICA为金标准，FFRCT>0.80提示该病灶引起心肌缺血的可能性小，能增加临床医师推迟进行ICA检查的信心；FFRCT<0.75则提示该病灶为缺血性病灶，有临床进行积极干预的意义，假阳性率非常低；而FFRCT介于0.75~0.80之间可能存有不可忽略的假阳性病灶，是否进行ICA检查应基于患者的所有信息，尤其是胸痛的程度。大多数研究均选择FFRCT<0.8为阈值[5,6,7]。最初大规模评价FFRCT临床诊断效能的实验均基于HeartFlow的算法完成的。目前，3个大的多中心前瞻性研究已显示基于CCTA数据的FFRCT与FFRICA有很好的相关性，诊断效能良好。DISCOVER-FLOW是第1个评价FFRCT诊断效能的多中心临床实验，来自5个研究中心，共纳入103例已知或疑有冠心病的患者和159支血管[5]，使用第一代算法（1.1版本）。他们的研究显示，以血管为分析单位，FFRCT诊断的准确性、特异度、敏感度分别为84.3%、81.6%、87.9%；以患者为分析单位，FFRCT诊断的准确性、特异度、敏感度分别为87.4%、81.6%、92.6%；FFRCT与FFRICA相关性良好（相关系数为0.678）。DeFACTO研究纳入17个研究中心的252例患者和407支血管[6]，该研究使用第2代算法（1.2版本）。结果显示，与CCTA相比，FFRCT诊断准确性（分别为64%和73%）和特异度（分别为42%和54%）均有提高，但敏感度相似（分别为84%和90%）。NXT研究通过服用硝酸甘油和美托洛尔，根据BMI指数调整CCTA扫描参数，运用更高级算法的软件版本（1.4版本）提高管腔边界识别和使用更成熟的生理模型等措施获得高质量CCTA图像[7]。这些措施使得在患者和血管为分析单位FFRCT的诊断准确性大幅提高（分别为81%和86%）。与CCTA相比，FFRCT显示出很好的诊断效能，以患者和血管为分析单位的ROC曲线下面积分别为0.90和0.81、0.93和0.89。FFRCT算法的进步，部分程度上可以解释3个多中心的不同结果。 2．基于cFFR-FFRCT分析的诊断效能： 一些单中心研究通过降维计算流体动力学模型（cFFR）来评价FFRCT的诊断效能。Renker等[11]的一项回顾性研究纳入53例患者和67支血管，以血管为分析单位，FFRCT的敏感度和特异度分别为85%和85%，FFRCT与FFRICA相关性良好（相关系数为0.66），这与前述3个大的多中心临床研究结果相似（相关系数区间为0.63~0.82）。Coenen等[8]回顾性评估了106例患者189支血管，显示FFRCT和CCTA诊断准确性分别为75%和56%。与CCTA相比，FFRCT的特异度明显提高（分别为65%和38%），敏感度有相对提高（88%和81%）。同基于HeartFlow算法的研究结果相似，基于cFFR的研究结果显示，与单独使用CCTA相比，FFRCT可以显著提高诊断准确性。Yang等[12]研究也有相似的结果，纳入72例患者和138支血管，以血管为分析单位，FFRCT的诊断敏感度和特异度分别为87%和77%，CCTA相应值分别为94%和66%。尽管单中心研究均使用一致的FFRCT软件，诊断准确性依然有差异，可能与回顾性研究的选择性偏倚有关。总之，与FFRICA相比，FFRCT总的诊断敏感度及特异度分别为76%和84%[13]，可以帮助疑似或已知稳定心绞痛患者识别缺血特异性病灶，可作为有创冠状动脉检查的替代工具。 3．冠状动脉临界病变的评价： 冠状动脉狭窄程度为30%~70%的病变称为临界病变，其发生率远高于重度狭窄病变。部分临界病变是导致急性冠状动脉综合征的罪犯病变，故评估其功能对治疗决策有重要影响，是临床诊治冠心病所面临的最大挑战之一。常规CCTA在鉴别冠状动脉临界病变特异性缺血的能力有限，而FFRCT可以指导这些患者后续的治疗决策，进一步行冠状动脉造影检查、血管重建或保守治疗。DISCOVER-FLOW的亚组研究纳入182例患者150处临界病灶（狭窄程度为30%~69%），结果显示，FFRCT和常规CCTA诊断的准确性和特异度分别为71%和67%、63%和72%。与常规CCTA相比，FFRCT能较好地发现病灶特异性缺血（曲线下面积分别为0.79和0.53）[5]。在NXT研究的235例临界病变（30%~70%）患者中，FFRCT发现缺血性病灶的准确性和特异度为80%和85%，而常规CCTA的对应值为51%和93%，FFRCT重新正确划分了68%的假阳性患者[7]。在一项前瞻性单中心研究中，Kruk等[14]通过采用基于工作站的降维模式（cFFRCFD）计算FFRCT，纳入96例患者96处临界病灶，以血管为分析单位，FFRCT的敏感度和特异度分别为76%和72%；常规CCTA对应值分别为100%和2%；ROC分析显示CCTA的曲线下面积为0.66，FFRCT则有明显提高，其对应值为0.84。然而，该研究中为了达到至少90%的诊断准确性，将FFRCT值应该严格<0.74。 4．冠状动脉钙化性病变的评价： 重度钙化斑块可引起严重的线束硬化伪影，干扰CCTA对冠状动脉狭窄程度的评估。最新的研究显示FFRCT结合血流剪应力、血液流速等其他血流动力学指标，可避免CCTA对钙化斑块的过度评估。在一项NXT亚组研究中，Nørgaard等[15]通过钙化积分（agatston score，AS）对214例患者的冠状动脉钙化情况进行评价（按照四分位数法进行分组），评估钙化对FFRCT诊断效能的影响。研究显示，在每个区组间FFRCT的准确性、敏感度、特异度差异并没有统计学意义；FFRCT在重度钙化负荷（AS：416~3 599）和中低钙化积分（AS：0~415）中有相同的诊断效能（曲线下面积分别为0.86和0.92）。与常规CCTA相比，FFRCT在每个AS积分区间都有较高的诊断准确性和特异度。以血管为分析单位，与常规CCTA相比，FFRCT提高了发现特异性缺血病灶的诊断效能（曲线下面积分别为0.91和0.71）。然而，以患者为分析单位，FFRCT与常规CCTA在诊断准确性上差异没有统计学意义，可能是纳入了12%的无法诊断的病例，对整体准确性产生了影响。在另一项REAL-FFRCT前瞻性研究中，43例患者中有8例（13支血管）为重度钙化患者（AS>1 000），FFRCT表现出与轻中度钙化患者（AS≤1 000）相似的诊断能力（相关系数为0.81）[16]。上述研究表明，FFRCT在冠状动脉钙化病变中有较高的诊断效能，优于常规CCTA。需要注意的是，目前这些研究中纳入重度钙化患者（AS>1 000）的比例相对较少，需要更多大规模的研究来验证重度钙化FFRCT诊断效能的影响；基于人工智能算法的cFFR目前还没有证据表明能可靠地评价重度钙化病变。
三、临床意义 1．指导患者后续诊疗策略： 稳定性胸痛是常见的临床症状，需通过无创或有创的检查手段评估是否有冠心病并指导后续治疗。PROMISE研究显示[17]，与其他功能检查手段相比，仅基于CCTA指导的治疗策略增加了50%的胸痛患者进行介入检查，而经证实其中25%的患者并没有冠心病。FFRCT可提供冠状动脉的解剖和功能信息，可以解决这一问题，提高临床检查效率和安全。PLATFORM研究评价FFRCT对584例疑有冠心病患者诊疗过程的影响[18]。这些患者分为ICA组或传统非侵入检查组，其中约一半患者随机进行FFRCT指导的决策管理，主要终点为计划行ICA检查组的患者在90 d内行ICA检查并没有阻塞性冠心病，次要终点为出现主要心脏不良事件（major adverse cardiac events，MACE），包括死亡、心肌梗死和未计划的血运重建术。在主要终点方面，计划行ICA检查组，经ICA检查证实FFRCT队列中无阻塞性冠心病者24例（12%），普通医疗队列中有137例，两个队列表现差异有统计学意义。FFRCT队列组取消ICA的比率为61%，在接下来90 d随访期内无MACE发生。经1年随访期，基于FFRCT证实并不需要行ICA检查的117例患者并没有出现MACE[19]。RIPCORD试验进一步证实基于FFRCT作出治疗决策是有信心的、恰当和合理的[20]，其研究了FFRCT是否有能力显示病灶特异性缺血并影响冠心病患者的治疗策略。3名介入心脏病学家回顾分析了200例患者的资料，并一致商议每例患者适合的治疗方式，包括积极的药物治疗、经皮冠状动脉介入治疗+积极的药物治疗、冠状动脉旁路搭桥术等，或需要进一步检查。增加FFRCT信息后再经心脏病学家一致回顾研究资料和重新评估治疗策略，其中23%的患者改成积极的药物治疗，经皮冠状动脉介入治疗降低5%，冠状动脉旁路搭桥术增加了0.5%。总之，72例患者改变治疗策略，16例患者经FFRCT指导改变策略进行血运重建。Nørgaard等[21]研究FFRCT在临床实际中对治疗决策及其后续诊断流程的应用和评估。在1 248例行CTA检查，FFRCT评价189例中度冠状动脉狭窄患者，以FFRICA≤0.80或瞬时无波型比值≤0.90为参考标准，FFRCT≤0.80认为缺血性病灶，FFRCT正确区分了73%的患者和70%的血管。在12个月的随访周期内，FFRCT>0.8推迟进行ICA检查的患者并未经历MACE。基于上述研究结果，可以认为临床工作流程中实施FFRCT对后续检查和治疗决策会产生积极影响，避免不必要的介入检查。 2．社会经济学获益： 在医疗资源有限的时代，社会上对既能有效诊断又节约成本的影像技术需求日益增加。一直以来，医学影像科试图提供有力的证据显示影像检查可以提高患者预后并节省医疗成本。PLATFORM的亚组研究评估了FFRCT对成本效率和生活质量的影响[22]，在90 d的随访周期内进行成本核算，包括诊断技术和介入检查的数量、住院费用和药物治疗费用。在计划介入检查组，与标准医疗随访组相比，FFRCT指导组成本降低了32%，而在计划非介入检查组，成本上两者差异并没有统计学意义。在成本核算的校正模式上，与标准治疗策略相比，FFRCT指导治疗策略仍降低20%的成本。而且在90 d随访周期内，在计划非介入检查组，与标准医疗随访组相比，FFRCT指导随访组生活质量分数有提高，在计划行介入检查组，两者间差异并没有统计学意义。在之后1年随访期后证实在计划介入组中，CCTA和选择性FFRCT治疗策略降低33%的成本[19]。Kimura等[23]分析NXT试验中254例患者的临床资料，估计与原本的ICA指导治疗策略相比，应用FFRCT指导策略会降低32%的成本和19%的心脏事件率。总之，对于疑似冠心病患者，在接受ICA检查前应用FFRCT检查，无论从长期还是短期来看，均可减少医疗资源使用，降低成本，同时显著提高生存质量。 3．结合虚拟支架术指导介入治疗策略： 冠心病患者心肌缺血的程度是心脏不良事件的重要危险因素，经皮冠状动脉介入治疗进行血运重建可改善患者的症状和临床结果，而此技术经常高估狭窄程度和低估病变长度，FFRICA可实现功能评估狭窄血管，提供客观证据，因其为有创检查，临床应用有限。FFRCT可发现特异性缺血病灶，通过虚拟支架放置来评估冠状动脉支架的临床后果，帮助指导介入治疗，作为经皮冠状动脉介入治疗检查的直接看门人。在一项包括44例患者48处病灶的单中心研究中，Kim等[24]应用FFRCT虚拟模拟运算模式来预测冠状动脉支架策略的功能后果，在介入手术前后对特异性缺血病灶进行FFRICA测定，在虚拟支架置入前后计算FFRCT值。研究显示，FFRICA和支架置入前后的FFRCT有良好的一致性。因此，FFRCT可帮助计划行经皮冠状动脉介入支架置入术选择目标病灶和支架大小，并预测支架放置后的功能后果。
四、限制与不足 尽管FFRCT结合了CCTA和FFR的优势，可以从解剖和功能角度无创地评估冠状动脉狭窄病变，但是一些限度在一定程度上影响了FFRCT的应用。在技术层面上主要有3个特别需注意的问题。第一，因为FFRCT是基于CCTA的图像后处理方法，所以同样受CCTA图像质量的影响。有些因素，包括心电错误配准、运动伪影、错层伪影、图像噪声等会影响冠状动脉边界的确定，继而影响FFRCT计算结果的准确性和可重复性。因此，建议特别注重获取高质量的CCTA图像，包括使用美托洛尔控制心率、减少配准伪影、服用硝酸甘油等。第二，FFRCT依赖患者特异性的生理模式，需要心肌质量、冠状动脉血流和冠状动脉微血管顺应性达到平衡，个人生理条件可能会影响其诊断效能。第三，现有FFRCT只用于冠状动脉本身的病变，对于经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路搭桥术后、急性冠状动脉综合症及微血管病变的患者缺乏相应的临床应用证据。除了上述技术层面的不足外，目前还有其他的不足限制FFRCT在常规临床工作中的普及应用。比如，FFRCT计算时间依据计算模式不同需要1~4 h，基于工作站模式的FFRCT运算时间约45 min或更少[10,11,12]，理论上可以一站式获得结果，目前没有完全得到商业化的应用。其他一些固定模式、降维或全阶模式等FFRCT算法还在研究中。
五、未来的研究方向 尽管近年来FFRCT的应用取得了较快的进展，但目前FFRCT的运算仅集中于通过无创手段分析冠状动脉的血流状态，并未充分利用CCTA数据，比如斑块特征和血管重构，这些特征本身就可预示血流阻塞，更能预示临床预后。第一，未来的研究应该充分利用运用血流动力学信息测量冠状动脉动脉粥样斑块的生理学指标（壁剪切力、轴向斑块应力等），结合FFRCT和斑块本身的特征预测斑块破裂和心脏不良事件。第二，比较FFRCT与其非侵入性功能成像技术在冠心病诊疗中价值。一些大型多中心临床试验已经开始了这方面的尝试，如CREDENCE试验（NCT 02173275）以FFRICA作为金标准，将比较结合了斑块信息的FFRCT与心肌灌注间的诊断效能。关于确定特异性缺血病灶的各种评估策略，这些试验数据将提供更多的观点，能一步增加FFRCT临床应用的证据。第三，未来应集中利用深入机器学习模式从无创CCTA技术中得到功能和解剖信息评价冠状动脉狭窄的严重程度、风险管理和临床预后，在临床工作中实现一体化、统一化和适时化。 总之，FFRCT可实现一站式地对冠心病特异性缺血病灶解剖和功能的评估，与有创的FFRICA相比有较高的诊断准确性；FFRCT有效指导后续的血运重建术，降低医疗成本。因此，FFRCT也许能从改变冠心病无创检查手段的诊疗流程，但仍需进一步的技术检验和临床验证。
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