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专题笔谈│脓毒症抗生素治疗策略 刘春峰 中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（6）：439-443 合理选择使用抗生素仍是降低脓毒症病死率的关键措施。根据流行病学、患儿年龄、感染部位、感染地点等判断可能的病原，进行初始经验治疗，并根据病原培养结果进行针对性治疗是脓毒症治疗的基础。治疗中还要根据药代动力学/药效动力学优化抗生素使用效率，并注意药物不良反应，同时注意其他综合性治疗措施，抗微生物治疗疗效不佳时要注意重新评估诊断是否正确。
脓毒症；抗微生物制剂；儿童 中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A 作者单位：中国医科大学附属盛PICU，辽宁 沈阳 110004
电子信箱：zhliu258@hotmail.com脓毒症和脓毒性休克仍然是导致死亡的重要原因， 全球每年患脓毒症的患者超过数百万， 而死亡人数超过患病人数的1/4。脓毒症仍是婴幼儿及儿童的首位死因， 据估算， 每年约有160万儿童死于脓毒症。虽然近20多年来对脓毒症本质有了更深入的了解，但关于脓毒症的研究进展尚未非常有效地应用于临床，目前关于脓毒症治疗的临床试验多归于失败，至今并未找到所谓的“魔弹”。因此，脓毒症的治疗仍采用以抗生素及综合支持治疗为主的策略［1-2］，及时合理的抗生素运用仍是脓毒症的关键性基础性治疗，并能显著改善预后。 1 抗生素在脓毒症治疗中的地位 新的脓毒症定义为感染引起机体失调的反应导致危及生命的器官功能衰竭［3］。脓毒症实际上是机体对外来病原侵袭的一种反应，没有感染就不可能有脓毒症；反之，没有机体针对病原入侵的反应，也同样没有脓毒症［4］。病原微生物侵入机体后启动机体固有的包括免疫反应在内的多系统反应，激活多个系统和器官、组织的防御反应，临床上可表现为全身性感染综合征。这些系统的激活及其各系统之间复杂的“网络对话”，在防止感染的扩散、消灭病原方面有积极的意义；而另一方面，过度且持续的机体反应又是导致机体反应失控失调、进而引起组织器官损害的重要因素。过度的机体反应导致的细胞因子及炎症介质的消耗及各器官功能储备的消耗也会使机体处于免疫麻痹状态，同样增加了患儿对各种感染的易感性，这也是导致再次感染甚至死亡的重要原因。持续存在的病原微生物、毒素及持续的失控机体反应是导致脓毒症患儿发生感染性休克、多脏器功能衰竭甚至死亡的主要原因。因此不应仅强调过度的机体反应的危害而忽视病原微生物及毒素持续存在的作用。 近年来，进行了一系列针对机体反应调控的治疗，绝大多数都归于失败，说明不应只片面地强调机体过度反应在脓毒症发病中的作用，而无视病原微生物的致病作用。实际上重症感染患者中病原的毒力和病原载量是决定预后的主要因素之一（包括病原毒力和载量、机体遗传易感性及免疫状态和反应、治疗的合理性等）。所以以现有的对脓毒症的理解和研究水平，应在循证医学指导下进行综合性治疗，才能一定程度上降低病死率。任何企图找到万能的“魔弹”的想法在目前都是不现实的［5-6］。而在综合治疗中，及时给予合理的抗生素治疗和清除病灶至关重要，这是脓毒症治疗的基础。根据流行病学调查，绝大多数脓毒症由细菌感染引起，因此早期合理使用抗生素是降低病死率、阻止病情进展的关键环节［7］。虽然抗生素在脓毒症甚至脓毒性休克阶段的作用有限，但即便如此，感染的控制仍然是抢救是否成功的基本保证，如果感染不能控制，再有效的脏器功能支持也无济于事［7-8］。因此，消除病原仍然是今后脓毒症治疗策略的一个重要方面，国际脓毒症、脓毒性休克指南已经更新数版［6，9-10］，但惟一不变的是，作为强推荐的仍是抗生素的早期合理应用。 2 抗生素在脓毒症治疗中的合理应用 除了及时使用抗生素对预后关系密切外，使用正确的抗生素（可以有效消灭病原菌的抗生素，药敏试验是敏感的或如果培养阴性的情况下，应符合某种病原在一特定环境下的指南推荐用药等）应该是另一决定预后的关键因素。在一项研究中，不正确的使用抗生素使病死率显著增加（61.9%），远高于正确使用抗生素的对照组（28.4%）。在另一项回顾性5175例感染性休克的病例研究中，不正确的使用抗生素病死率较对照组增加5倍。因此，初始治疗中如果使用了不敏感的抗生素，病死率会显著增加。通常抗生素的选择分为经验性治疗（病原不明确时）和针对性治疗（病原明确），临床工作中，绝大多数的初始抗生素治疗都是经验性治疗，但这里的经验性治疗不是个人的经验，而是建立在流行病学、所在单位细菌流行情况、药敏及患儿情况综合分析基础上所做出的判断，而且抗生素初始治疗需要考虑多方面因素。
2.1 流行病学资料 病原学检查及敏感抗生素的选择是合理使用抗生素的关键。流行病学资料很重要，应了解某一国家、某一地区、甚至某一医院某种疾病的常见病原，掌握细菌对抗生素的敏感性和耐药情况。在诊断脓毒症后一定要明确病灶或感染的解剖位置（肺部感染、中枢神经系统感染、血行感染、泌尿系统感染、腹腔感染等），同时应确定有无潜在的感染病灶。感染部位的确定有助于判断感染的病原，如泌尿系统感染、腹腔感染以革兰阴性菌为主，肺部感染以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌为主，皮肤软组织感染以球菌如金黄色葡萄球菌、链球菌为主，颅内感染以肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌等为主。明确院内或院外感染也是判断病原的重要参考，比如社区获得性肺炎和院内获得性肺炎的常见病原不同，细菌耐药性也不一致，因此，在选择药物时的决策也不同。患儿年龄在分析病原时也是重要参考，因为不同的年龄可能感染的病原也不同，以儿童社区获得性肺炎为例，婴幼儿通常以病毒为主要病原，细菌则以肺炎链球菌和流感嗜血杆菌为主，而年长儿则以肺炎支原体、肺炎衣原体为主，细菌则以肺炎链球菌为主，新生儿期以溶血性链球菌、大肠埃希菌等为主。值得关注的是，婴幼儿社区获得性绿脓杆菌感染临床并不鲜见，常由于认识程度不够及抗生素使用未覆盖绿脓杆菌导致不治［11］，所以，最初的经验性治疗都是根据流行病学资料来选择抗生素。针对不同部位感染相关学会都会基于上述的循证医学证据制定出相应的指南。
2.2 “重拳出击”和降阶梯策略 对脓毒症、脓毒性休克适用“重拳出击”原则，要求抗菌谱广覆盖及联合应用抗生素，不放过任何可能病原，并且考虑耐药问题，待病情稳定后，应根据病原学检查结果进行针对性治疗或降阶梯治疗。目的是在最短时间内控制细菌增殖，减少病原载量，从而减轻机体的反应和损害，同时要防止耐药菌产生及不良反应发生。但是，绝不可滥用“重拳出击”策略，滥用广谱抗生素会导致耐药菌甚至超级细菌的产生，需引起重视。一旦明确病原应进行针对性治疗或降阶治疗，或改联合治疗为单药治疗。 以下是2016版脓毒症及脓毒性休克治疗国际处理指南关于抗生素使用的推荐意见［10］：（1）推荐在识别脓毒症及脓毒性休克1h内尽快静脉应用抗生素（1B）。（2）推荐对脓毒症或脓毒性休克患者经验性使用一种或几种抗生素，广谱进行联合治疗，以覆盖所有可能的病原体（包括细菌和可能感染的真菌或病毒）（强推荐，中等证据质量）。（3）推荐一旦确定病原体及药敏结果和（或）临床体征充分改善，需将经验性抗生素治疗转变为窄谱的针对性治疗（强推荐，无证据级别）。（4）不推荐对于非感染原因所致的严重全身炎症反应（如重症胰腺炎、烧伤）患者持续性全身预防性使用抗菌药物治疗（强推荐，无证据分级）。
2.3 宿主的免疫状态 宿主如为免疫妥协患者（如免疫缺陷、糖尿病、肾病，长期使用免疫抑制剂如激素等，化疗、器官移植、肿瘤患者等），常易合并机会菌感染，如严重细菌感染、真菌感染、病毒感染等，且感染进展迅速，难以控制，所以治疗原则与免疫正常人群不同，常需要广覆盖，重拳出击及联合治疗，并且应充分考虑耐药问题。
2.4 抗生素联合治疗 临床联合用药主要为了取得药物的协同作用与覆盖不同的病原，以提高经验治疗的成功率。如 β 内酰胺类与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用，但由于药物不良反应的限制，氨基糖苷类、喹诺酮类等在儿科被限制使用，导致可供选择的药物种类很少，因此目前儿科联合用药更多的是为了覆盖不同的病原，如考虑到年长儿肺炎链球菌与肺炎支原体混合感染的发病率较高，常将β内酰胺类与大环内酯类抗生素合用；重症感染时，常将β内酰胺类与万古霉素、抗真菌类药物、抗病毒药等合用；治疗某些泛耐药细菌（如铜绿假单胞菌、不动杆菌类）时也采用联合用药，此时的联合用药是利用不同种类药物作用靶点的不同起到协同消灭病原菌的作用。 以下是指南推荐意见［10］。（1）推荐对脓毒性休克患者早期进行针对最可能的细菌病原体的经验性联合用药（至少使用两种不同种类的抗菌药物）（弱推荐，低证据质量）。（2）对于多数其他类型的严重感染，包括菌血症和不合并休克的脓毒症，不推荐常规持续联合用药（弱推荐，低证据质量）。（3）不推荐持续联合用药作为中性粒细胞减少的脓毒症和（或）菌血症常规治疗（强烈推荐，中等质量证据）。需要指出的是，（2）、（3）项里提到的“联合用药”是指2种联合的抗生素对假定的病原均敏感， 联合应用仅为增加病原清除效率， 并不排除为覆盖不同病原的多种药物联合应用。（4）如果脓
毒性休克早期采用联合用药， 推荐在临床症状有所改善和（或）感染症状有所缓解时，在最初的几天内停止联合用药。这适用于靶向（对于培养阳性）和经验（培养阴性）联合用药（强推荐，无证据分级）。
2.5 根据药代动力学或药效动力学（PK/PD）优化抗生素使用 指南推荐对于脓毒症或脓毒性休克患者优化抗菌药物的给药策略，需基于公认的PK/PD原理以及每种药物的特性（强推荐，无证据分级）［10］。推荐理由：早期优化抗菌药物PK可改善重症感染患者的预后。脓毒症与脓毒性休克患者与普通感染患者相比对最佳抗菌药物管理策略的影响差异存在统计学意义。这些差异包括肝肾功能障碍的发生率增加、抗菌药物的分布容积发生改变、血液净化的应用等，另外不可识别的免疫功能障碍的发生率较高和耐药菌感染的易感性较高。因此，在脓毒症和脓毒性休克患者，各种抗菌药物未达到最佳药物浓度的发生率相对较高，笔者对危重感染患儿万古霉素血药浓度进行监测后发现，多数谷浓度＜10 mg/L，这样可能导致临床治疗失败［12］。一旦未能快速启动有效的治疗，会增加病死率和其他不良后果，早期关注合适的抗菌药物剂量对改善上述不良预后至关重要。为获得最佳预后，不同抗菌药物需要不同的血浆药物浓度目标。临床上，初始剂量未能达到血浆峰值目标与氨基糖苷类抗生素使用失败有关。同样，早期万古霉素的血浆浓度不足［与病原体的最低抑菌浓度（MIC）有关］与严重耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染（包括医院获得性肺炎）和脓毒性休克临床治疗失败相关。重症感染临床治疗的成功率与氟喹诺酮类（医院获得性肺炎及其他重症感染）和氨基糖苷类抗生素（革兰阴性菌血症、医院获得性肺炎及其他重症感染）较高的峰浓度（相对于病原体的MIC）有关。对于 β 内酰胺类抗菌药物，更优的临床和微生物学治疗似乎与较长的高于病原体MIC的血浆浓度持续时间有关，特别是在危重患者。根据药效与药代动力学，可将抗生素分为浓度依赖和时间依赖性药物，如多数青霉素类和头孢类药物即属时间依赖性抗生素，要求一日内多次用药方能取得理想疗效，而将一日药量在较短时间内给予是不合理用药，疗效也不好，还容易产生耐药性。为延长高于病原体MIC的血浆浓度时间，提高疗效，有时把每次的抗生素静滴时间拉长，如每次延长到3～4 h，可以在一定程度上提高疗效［13］。此外，随着抗生素的大量使用，细菌耐药性的增加甚至细菌对MIC值的增加，使抗生素的常规剂量疗效受到影响，病死率增加，值得关注。如MRSA对万古霉素的MIC＜1 mg/L疗效优于＜2 mg/L，则提示在MIC提高的情况下（尽管是敏感的），要么提高剂量，要么考虑换MIC值低的药，对重症复杂感染尤其要注意该问题［14］。
2.6 组织渗透性 抗菌药物应能到达靶部位，如治疗肺炎时要求肺组织抗生素浓度高，治疗脑炎时应能透过血脑屏障等。选择药物时，要结合感染部位选择能达到靶器官的药物。
2.7 既往抗生素治疗对住院患儿抗生素耐药的影响 在选择抗生素时，抗生素用药史是重要的参考信息。无论经验性治疗还是针对性治疗都要注意细菌耐药问题，这已经成为脓毒症治疗成败的关键环节。铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌常常是耐药率高、治疗最容易失败的病原［15］，有时需要联合使用抗生素，以提高治愈率。肺炎链球菌耐药率也有上升的趋势，需加以注意。如肺炎链球菌对大环内酯类耐药性在我国已接近100%，单用大环内酯类治疗肺炎链球菌感染有很高的治疗失败率，尤其是2岁以下的婴幼儿［16］。这里需要说明的是，不是越贵、抗菌谱越广的药就适用于所有的感染，比如碳氢酶烯类药物是目前公认的“好药”，但在治疗肺炎链球菌性社区获得性肺炎时，未必是最佳的选择。90 d内使用过抗生素常为考虑是否有耐药菌感染的重要参考。
2.8 不良反应 由于儿科患者的特殊性，用药要考虑可能的不良反应。如氯霉素可能产生灰婴综合征及骨髓抑制，一般情况下应避免应用；氨基糖苷类抗生素易产生耳毒、肾毒等不良反应，年幼儿应慎用。原则上已经存在肝肾损害，应尽量避免使用可能有肝肾损害的药物。
2.9 针对性治疗是最佳的治疗 最佳的抗生素治疗应在明确病原情况下应用，因此在开始经验性抗生素治疗前应首先进行及时的微生物培养，确定感染源和病原体。这对针对性用药及经验性治疗后药物的选择很重要，也与治疗是否成功密切相关。即便初始治疗是经验性治疗，在整个治疗过程中都不应该忘记查找确切的病原。此外，相当数量的脓毒症患儿找不到病原学证据，但只要临床上高度怀疑细菌感染也要给予抗生素治疗。
2.10 治疗疗程 既要有足够的疗程防止复发，又要避免不必要的长疗程导致耐药菌及不良反应出现。以下是指南推荐意见［10］：（1）推荐大多数脓毒症或脓毒性休克相关的严重感染的抗生素疗程为7～10 d（弱推荐，低证据质量）。（2）推荐对临床治疗反应慢、感染灶无法清除、金黄色葡萄球菌菌血症、一些真菌和病毒感染或包括粒细胞减少在内的免疫缺陷患者延长治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。（3）推荐对于某些患者短时程治疗疗程，尤其经解除感染灶后临床症状迅速改善的腹腔内感染、泌尿系统脓毒症和非复杂性肾盂肾炎（弱推荐，低证据质量）。（4）推荐对脓毒症或脓毒性休克患者，每日评估是否可以行抗生素降阶梯治疗。（5）推荐监测降钙素原水平，以缩短脓毒症患者的抗生素治疗疗程（弱推荐，低证据质量）。（6）推荐监测降钙素原水平辅助停止初始疑似脓毒症，而之后感染临床证据有限患者的经验性抗生素治疗（弱推荐，低证据质量）。
2.11 注意诊断是否正确 抗生素治疗效果不佳时应该考虑诊断， 如是否细菌感染， 是否特殊病原感染， 如结核杆菌、 布氏杆菌感染、 真菌感染等， 是否非感染疾病如肿瘤、 风湿等， 另外注意有无潜在病灶。 参考文献 (略)
（2017-03-15收稿）
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