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本文原载于《国际脑血管病杂志》2018年第1期 几十年来，缺血性卒中的大多数治疗方向都集中于神经保护[1]。目前仅有重组组织型纤溶酶原激活剂被批准用于缺血性卒中的超早期治疗，然而，只有2%～5%的患者能接受这种疗法，并且已坏死的神经细胞功能无法恢复[2]。刺激内源性恢复机制包括神经发生、突触发生、神经元和突触可塑性以及血管生成，即所谓的神经修复疗法。研究表明，卒中后新生血管能为新生的神经元提供营养支持[3]，神经母细胞多集中在新生血管周围[4]，而且缺血周围微血管密度较高与患者卒中后存活时间更长有关[5]。 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是血管生成过程中最重要的促分裂原，是一种有效的生长因子，在血管生成和血管再生中起着不同的作用[6,7]。VEGF对血管发育相关的神经网络及血管生长具有重要的调节作用[8,9]。VEGF与内皮细胞表面受体结合会激活细胞内酪氨酸激酶，引发促进血管生成的多个下游信号。在缺血性卒中的发病和恢复过程中，已观察到VEGF表达显著上调[10]。急性期血清VEGF水平与缺血性卒中的远期预后显著相关，高浓度VEGF与刺激血管发生和恢复过程有关[11,12]。因此，VEGF在缺血性卒中的恢复过程中起着关键的协同作用，有望作为缺血性卒中的潜在治疗靶点。 1 VEGF的生物学特性和信号通路 VEGF家族包括VEGF-A、-B、-C、-D、-E和胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)[13,14,15]。VEGF主要在正常大脑的脉络丛、星形胶质细胞和神经元中表达[16]，通过旁分泌和自分泌方式与受体结合来发挥作用[17]。VEGF是一种众所周知的促分裂原、血管生长和渗透因子，在血管生成和血管再生中起着不同的作用。VEGF可介导血管生成、神经迁移和神经保护，但过量VEGF可破坏细胞屏障，增加脉络丛内皮渗漏，引起水肿，并激活炎症通路[18]。 VEGF受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)包括VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1/KDR)和VEGFR-3(Flt-4)，它们均具有酪氨酸激酶结构域。VEGF通过与特定受体亚型的相互作用激活信号转导通路，例如VEGF-A通过VEGFR-2介导大部分生物学活性，而VEGF-B则特异性结合VEGFR-1[19]。VEGFR-1信号转导是内皮细胞存活和介导细胞迁移所必需的，而VEGFR-2的活化可调节毛细血管形成并介导细胞增殖[20]，能调节VEGF依赖性血管生成[21]。神经毡蛋白-1(neuropilin-1, NRP-1)作为VEGF的辅因子增强血管生成刺激[22]。VEGF-A165重组蛋白能诱导VEGFR-2阴性人主动脉平滑肌细胞迁移，可能与NRP-1和VEGFR-1表达的诱导以及磷脂酰肌醇3-激酶活化相关[23]。因此，VEGF是血管生成的主要诱导因子，同时其也增加血管通透性[24,25,26]。 2 VEGF在脑缺血中的作用 VEGF参与正常(生理或治疗)和病理性血管生成(VEGF-A、VEGF-B)和淋巴管生成(VEGF-C、VEGF-D)的调节。在血管生成过程中，成熟血管[27]由血管丛通过发芽、分枝、修剪和内皮细胞的不同生长以及周细胞和平滑肌细胞等支持细胞的募集而形成。几乎每一个血管生成阶段都有VEGF参与，但其在新血管起始创造中的作用似乎是最重要的[28]。此外，VEGF在周围和中枢神经系统还具有神经营养和神经保护活性，其对神经元、施旺细胞、星形胶质细胞、神经干细胞和小胶质细胞起直接作用[5]。在病理学方面，VEGF诱导的内皮通透性可造成血脑屏障(blood-brain barrier, BBB)功能障碍[29]。在脑缺血急性期，内源性VEGF可通过增加血管通透性参与脑水肿的发展，而外源性给予VEGF可增加BBB通透性并造成脑水肿恶化[30]。糖尿病小鼠脑缺血模型证实，利用SU5416抑制VEGFR-2能改善梗死核心相邻脑组织的BBB通透性[31]。令人惊讶的是，紧密连接是完整的，而毛细血管内皮细胞转运明显增加[31,32]，提示BBB通透性增高主要是由于毛细血管内皮细胞转运而非紧密连接改变。VEGF的表达在脑缺血后6～48 h达高峰，而VEGFR-2则是在脑缺血后2～14 d达高峰，后者高水平表达的持续时间要长于VEGF。因此，抗VEGFR-2干预方法应基于VEGFR-2表达的峰值时间，而且在异质性临床人群(如糖尿病患者)中应制定个体化的干预方法[33]。上述研究主要集中于VEGF-A(VEGFR-2介导其活性)，将来应努力寻找其他干预靶点，例如VEGF-B，后者在脑缺血中是通过调节周细胞的功能而发挥与VEGFR-1信号相关的作用[34,35]。 3 针对VEGF治疗缺血性卒中的可能措施 3.1 运动通过上调VEGF表达减轻缺血性脑损伤 动物实验显示，在平板运动训练4周后诱导脑缺血模型大鼠的VEGF表达水平较对照组显著增高，而梗死体积显著缩小，提示运动预处理可通过上调VEGF表达发挥神经保护作用[36]。此外，平板运动训练能通过引起肥胖大鼠缺氧而显著上调腹股沟和附睾脂肪组织的VEGF-A表达[37]。在脑缺血后1周开始平板运动训练也能上调VEGF mRNA表达，同时伴随着微血管密度的增高[38]。 3.2 VEGF拮抗剂在脑缺血中的应用 脑缺血早期的VEGF过度表达是有害的，可增加BBB通透性和加重脑水肿[39]。在成年糖尿病小鼠脑缺血模型中，抑制VEGFR-2能改善BBB通透性和减轻神经功能缺损[31]。因此，将来应进一步探索VEGF拮抗剂在脑缺血治疗方面的应用。 3.3 VEGF-B在脑缺血中的应用 在脑缺血后期上调VEGF表达具有神经保护作用[7]。VEGF-A虽然具有神经保护和神经修复作用[40]，但因可进一步增加BBB通透性而加重神经功能缺损[41]。相比之下，VEGF-B并非血管生长的必需因子，但对于血管内皮细胞存在至关重要，而且能促进周细胞、平滑肌细胞和血管干/祖细胞的存活[42]。鼻内应用VEGF-B可减少VEGF重复性全身使用对血流动力学的不利影响[43,44]。业已证实，在脑缺血亚急性期经鼻给予VEGF-B能增高同侧半球微血管密度，促进缺血区微血管形成和稳定，从而减轻神经功能缺损[31]。另外，VEGF-B通过显著增强细胞能量调控因子腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)α磷酸化，进而调节细胞能量和代谢稳态[45]。因此，VEGF-B介导的修复性血管生成为缺血性卒中的治疗提供了新的途径。 4 结语 VEGF是血管生成过程中最重要的促分裂原，在血管生成和血管再生中起着不同的作用。一方面，VEGF通过促进血管生成和神经发生发挥神经保护作用；另一方面，VEGF诱导的内皮细胞通透性可造成BBB功能障碍。运动预处理能上调VEGF表达，通过增强脑微血管完整性减轻缺血性脑损伤。VEGF可作为缺血性卒中的治疗靶点，在不同时间节点依据其特性选择VEGF拮抗剂(抑制VEGFR-2)、VEGF-B或促进VEGF信号转导的治疗方法。VEGF-B将来有望用于缺血性卒中的靶向治疗，但需要进一步研究VEGF的浓度、时间选择和替代途径。 参考文献略
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