免疫治疗时代不能缺席糖化学，诺康得聚焦糖化学降低肿瘤治疗门槛

成靖 2019-05-29

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2017年10月，Palleon pharmaceuticals完成4700万美元A轮融资，由知名的生物技术风险投资公司SR One、Pfizer（辉瑞） Ventures、Vertex Ventures HC、Takeda（武田） Ventures和AbbVie （艾伯维）Ventures投资。值得注意的事，这家成立于2016年的生物技术公司，与大多专注CAR-T、PD-1/PD-L1赛道的肿瘤免疫疗法企业不同，而是另辟蹊径，专注于糖免疫检查点抑制剂研究。

在大热的肿瘤免疫领域，CAR-T、PD-1/PD-L1等疗法已屡见不鲜，虽然现有的肿瘤免疫药物在治疗非实体瘤以及某些特定基因突变的实体瘤领域取得了巨大成功，但仍有大量的患者在接受这些疗法时疗效甚微。现有研究也解释了这一现状，肿瘤细胞具有多种途径来逃避肿瘤微环境中的免疫系统，抑制树突细胞、巨噬细胞和NK细胞等先天免疫细胞，以及适应性免疫T细胞。

Palleon的科学家发现了一种肿瘤免疫逃避途径，肿瘤细胞表面通常含有唾液酸等聚糖类物质，正是这些细胞表面聚糖帮助肿瘤逃避免疫系统，抑制免疫应答。Palleon以此为依据，开发了独有的糖免疫检查点平台EAGLE、CONVERGENCE、HYDRA 。通过从肿瘤聚糖中去除末端唾液酸，从而阻止肿瘤细胞表面聚糖化，激活自身免疫系统，靶向肿瘤细胞。

Palleon的糖免疫检查点抑制疗法是一种治疗癌症的新方法，是糖类药物在肿瘤免疫领域的新应用，平行于现有的PD-1/PD-L1赛道，拥有极大的市场前景。但由于糖类物质结构复杂功能多样、糖链不能像核酸和蛋白质一样测序或者通过基因工程等手段改造，同时也缺乏糖组大数据支持，因此，糖化学的研究有极高的技术壁垒，发展较抗体类蛋白质药物滞后。近年来，大量研究表明多糖具有免疫调节、降血糖、降血脂、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗凝血、抗溃疡、防辐射等多种生物学功能。辉瑞、艾伯维、武田的投资也进一步证明其看好糖化学领域的发展前景。

反观国内，糖化学在肿瘤免疫的研究也迎来了新进展：诺康得生物基于糖类物质，以及巨噬细胞、NK细胞新型免疫检查点抑制剂新药研究，开创了基于非病毒的糖化学治疗用细胞制备方法（Sugar Cell™），通过对NK细胞的进行糖类物质修饰，最终实现靶向癌细胞，诱导其凋亡。

从实验室走向市场，糖免疫疗法的商业化之路

提及诺康得生物的创立，就不得不提及糖化学领域的一位关键人物 James C. Paulson博士。James C. Paulson是世界著名的糖生物学家和流感病毒受体生物学专家，深耕糖化学领域30余年，拥有10余项专利，为糖化学的发展作出了许多开创性发现。James C. Paulson在《Nature Chemical Biology》、《JACS（美国化学会志）》等国际顶尖学术杂志中发布了数百篇论文。

其中，Paulson的两大核心发现为诺康得生物的Sugar cell平台奠定了理论基础：1、非天然修饰的唾液酸可以被细胞代谢并且呈递到细胞表面。唾液酸是一种糖类衍生物，目前人类对唾液酸的广泛认知是，唾液酸大量存在于脊椎动物，是神经节苷脂的传递递质，大脑中的含量最多。唾液酸可以阻止病菌入侵，同时也是流感病毒的受体，是流感病毒结合在黏液细胞中的结合位点。1999年，作为神经氨酸酶（唾液酸酶）抑制剂的抗流感病毒药扎那米韦和奥司他韦上市。天然的唾液酸可以被人体中许多细胞代谢，最终在细胞核中转换成胞苷酸唾液酸。

Paulson对唾液酸进行了醛化修饰，醛化后的唾液酸在一定条件下可以被动物细胞中蛋白质摄取，在细胞表面形成唾液酸化糖蛋白。

2、非天然修饰的唾液酸可以结合特定的抗原。人类对抗原的常规认知是，抗原只能和抗体结合，才能实现免疫细胞对靶细胞的消除，但Paulson的研究拓展了人们对抗原的认知。 CD22是B细胞淋巴瘤中高度表达的蛋白，可与B细胞受体（BCR）结合，抑制B细胞的免疫活性。同时，CD22隶属免疫球蛋白凝集素Siglec家族，Siglec是可以与唾液酸结合的细胞表面蛋白。也就是说，B细胞淋巴瘤中的抗原表位CD22能与糖类物质唾液酸相结合，进而调控免疫B细胞的活性。

诺康得创始人李柱博士长期研究和关注James C. Paulson博士的学术研究成果，一直思索如何将学术成果商业化，让糖化学成为真正应用于医学。

机会总会留给最有准备的人。博士毕业后，李柱博士获得了美国密歇根州立大学的访问学者机会，并遇到了另一个对他职业生涯影响颇深的人——黄雪飞博士。黄雪飞博士是密歇根州立大学的终身教授，《国际糖化学杂志（JCC）》主编。在学术方面，黄雪飞博士在《Nature》、《JACS》等国际顶级杂志中发表了百余篇论文；在领导科研方面，他也主持了十余项重大科研项目。在美国访学期间，李柱博士与黄雪飞博士共同研发，商讨糖化学的产业化之路，并获得了重大突破，开创了基于糖化学修饰的细胞免疫疗法底层技术Sugar cell，并开始基于Sugar cell的肿瘤免疫平台CECT-NK项目的肿瘤免疫新药研发。

2015年，李柱创立了诺康得生物，致力于将糖化学技术成果商业化。2018年3月，诺康得生物完成数百万元天使轮融资。

Sugar cell 平台：糖化学免疫疗法的底层技术

诺康得生物的Sugar cell平台基于糖化学的学术研究成果。首先，设计特定的唾液酸结构，并利用化工方法合成修饰，然后将商品化的NK细胞与化学修饰的唾液酸进行共培养。接着，唾液酸被NK细胞摄取并呈递到细胞表面，形成复合物。最后，将唾液酸化的NK细胞输入到人体内，由于肿瘤细胞中高表达的部分抗原（如CD22）可以与唾液酸结合，从而实现NK细胞靶向肿瘤细胞，最终诱导细胞凋亡。Sugar cell之所以能被称之为底层技术，是由于不同修饰的唾液酸具有结合不同抗原的潜力，另一方面，作为被修饰的免疫细胞NK细胞，也可能被替换为巨噬细胞等其他免疫细胞。

在Sugar cell技术平台基础上，诺康得生物进一步深入研究，成功开发出化学工程免疫细胞治疗项目CECT-NK，用于治疗B淋巴细胞白血病及淋巴瘤。目前，该项目管线已处于临床前实验，并展现出优秀的潜力。诺康得生物也是全球范围内，既开创底层平台技术又专注于糖化学细胞治疗新药研发的公司。

CECT-NK原理

平行于CAR-T的免疫细胞疗法

诺康得的Sugar cell平台是免疫治疗新型底层技术，平行于现有CAR-T平台，但由于技术壁垒高，涉足企业少，因而鲜为人知。从原理来看，CECT-NK技术与CAR-T有一定的相似，都是基于对免疫细胞的修饰，然后通过修饰物靶向抗原，激活与之相连的免疫细胞的功能。两者分属不同细胞治疗领域，各有优劣。

不同的是，两类技术选择了不同的免疫细胞，T细胞作为特异性免疫细胞，在体内免疫发挥着重要作用。而NK细胞是一种的天然免疫细胞，是人体的第一道防线。近年来，NK细胞在抗肿瘤方面的应用也逐渐被科学家发掘。在国外，专注于NK细胞免疫疗法研发的NantKwest已然成为领域的头部企业。

NantKwest成立于2002年，总部位于美国加州。2015年7月，当时只有11名员工和3个尚未盈利的技术平台的NantKwest在纳斯达克上市，IPO募集2.07亿美元，并在上市首日涨幅40%，市值达27亿美元。NantKwest致力于使用NK细胞治疗癌症、传染性疾病和炎症性疾病，拥有haNK、taNK和t-haNK三个技术平台。目前，NantKwest的癌症管线已经在美国、加拿大和欧洲开展了临床Ⅰ期试验。

从修饰物来看，无论是嵌合抗原受体（CAR）还是经改造的唾液酸，都具有与抗原结合的能力，但由于CAR的结构改造以及与T细胞的结合需要使用基因工程的手段，同时T细胞的需要从病人血样中获取，对实验室的要求高，操作复杂，且修饰成功率低（20%左右），因此成本高昂；而CECT-NK技术中的唾液酸是通过化学手段合成，NK细胞由于并无特异性，无需从病人血样中采集，且由于唾液酸自身可以被呈递到细胞表面，因此修饰成功率高（超过95%），对实验室要求低，通过NK细胞与修饰后的唾液酸混合培养，可实现CECT-NK细胞的工业化生产，成本较低。

在代谢途径方面，集聚在细胞中的CAR-T细胞代谢时间长，且由于CAR-T细胞通过基因工程合成，在特异性杀伤肿瘤细胞的同时，大范围激活机体自身免疫系统，因而有可能引起CRS（细胞因子释放综合征）、基因突变、神经系统毒性等严重不良反应；而CECT-NK细胞可以被人体细胞代谢，48h后从尿液中排出，在细胞中的浓度具有可控性、安全性。

此外，自CAR-T技术问世以来，核心专利一直处于外企垄断的地位。CAR-T技术研发将不得不绕开专利，或者缴纳专利授权费。据Evaluate预测，到2022年，全球CAR-T市场将呈现寡头垄断，Juno、诺华和吉利德将独吞36亿美元CAR-T市场，占据94%的市场份额。而诺康得生物所处的糖化学领域由于起步较晚，在国内乃至世界都处于蓝海市场，对唾液酸的改造、靶点选择等大量核心专利等待开拓。

另一方面，Evaluate也提及，CAR-T疗法的全球临床研究竞争激烈，99%的产品都出现在临床Ⅱ期或者更早，且靶点同质化现象严重，56%的临床研究聚焦在靶点CD19上，到2035年，将有大批CAR-T专利过期。不难想象，在竞争日益激烈的CAR-T市场，瓜分寡头的剩余市场，必将是一场大战。

当然，在特异性免疫治疗方面，CAR-T疗法自有优势，但另一方面，由于NK细胞的非特异性，CECT-NK具有成为针对多种肿瘤的“广谱抗肿瘤”疗法的潜力。也就是说，肿瘤患者在接受CAR-T、PD-1/PD-L1等个性化免疫疗法之前，可以接受Sugar cell的CECT-NK细胞疗法。由于该细胞疗法成本较低，病人仅需数万元就可获得治疗，因而市场门槛更低，更具成本效益。