 ASCO 2019 美国芝加哥当地时间5月31日~6月4日，第55届美国临床肿瘤学会（ASCO®）即将拉开帷幕。本届年会的主题为“为患医治，以患为师（Caring for Every Patient, Learning from Every Patient）”，我们由此可以充分体会，全世界临床肿瘤学家对于患者的关爱之情及谦卑之心。 作为临床肿瘤学界最负盛名的国际学术交流平台，来自全世界共约32,000名肿瘤学家，将汇聚于芝加哥麦考密克（McCormick）大厦，分享近一年来肿瘤学领域的最新进展，交流诊治经验。 本次年会将有超过2400篇研究在会议现场进行报告，《中国医学论坛报》记者，仍将一如既往奔赴会议现场，携手参会的中国专家代表，为您带来第一手的会议现场报道，精彩不容错过！ 美国 芝加哥 6月3日 Hall D2 在当地时间6月3日上午进行的“乳腺癌（局部/区域/辅助）”口头报告专场，将报告研究“曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对比化疗联合T-DM1及帕妥珠单抗在 人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异——KRISTINEⅢ期研究最终结果”（摘要号500），“多西他赛、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对比T-DM1单药用于HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗——瑞典PREDIX HER2研究结果确定了新的潜在降级标准？（摘要号501）”以及“HER-2异质性做为T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗疗效的预测因子——一项前瞻性临床研究结果”（摘要号502），本报特邀北京大学人民医院王殊教授针对上述研究进行了点评。 王殊教授 研究一  题目 曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗联合化疗对比T-DM1联合帕妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异——KRISTINEⅢ期研究最终结果 研究简介 KRISTINE是一项在HER2阳性早期（II-III期、T＞2 cm）乳腺癌患者中开展的III期、随机对照新辅助临床研究，旨在比较T-DM1联合帕妥珠单抗（试验组：T-DM1+P）与多西他赛、卡铂联合曲妥珠单抗及帕妥珠单抗（对照组：TCH+P）在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中的疗效差异。该研究共入组444例患者，试验组223例，对照221例，两组患者完成6周期新辅助治疗后接受手术治疗，试验组患者术后浸润性癌残留＞1 cm/LN+推荐接受至少4周期含蒽环的辅助化疗，对照组无论病理完全缓解（pCR）与否，均不接受辅助化疗，HR阳性患者接受辅助内分泌治疗，两组患者术后均接受12周期与新辅助治疗相同的靶向治疗。主要研究终点是pCR（ypT0/is，ypN0）率，次要研究终点包括保乳率、生活质量、副反应以及无事件存活（EFS）、无侵袭性疾病存活（iDFS）、总生存（OS）等。2017年发表的数据结果显示，对照组的pCR率显著高于试验组（55.7% 对 44.4% P=0.016）。本次的ASCO会议报道了该研究的生存数据结果，中位随访37月，对照组的EFS优于试验组（HR = 2.61）；试验组15例患者术前局部区域进展，而对照组无进展患者；两组均有11例患者术后浸润性癌复发；对照组≥3级的副反应高于试验组（67.6%对31.8%）。 专家点评 传统化疗联合靶向治疗仍然是当前HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的标准方案。 KRISTINE研究是首次在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中使用T-DM1替代传统化疗的III期随机对照临床研究。该项研究的设计很符合当前治疗趋势，目前对于HER2阳性乳腺癌患者，化疗联合靶向治疗仍然是标准治疗，但近些年来，相关研究更多的是在探索不同靶向药物联合的加法及化疗的减法。KRISTINE研究拟探索在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗中，相比于传统化疗联合双靶治疗（TCH+P），换用T-DM1联合帕妥珠单抗能否获得更高的pCR率。在研究设计阶段，研究者预估对照组pCR率为60%，预期试验组pCR率可提高至75%，但数据结果显示pCR率与研究预期结果恰恰相反，相比于传统化疗而言，试验组的pCR率不及对照组。本次ASCO会议报道的中位随访37月的数据结果表明，TCH+P组的EFS优于T-DM1+P组，其主要原因是由于试验组15例患者在新辅助治疗期间出现了疾病进展（6.7%对0%），6.7%的HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗中疾病进展，这样的数据结果在目前临床诊疗中似乎难以被接受。尽管现有的随访数据结果显示，试验组与对照组浸润性癌的复发率尚未见差别（5.0% 对4.9%），但这可能与试验组非pCR的患者术后接受了蒽环类药物的补救化疗有关，而且，对于早期乳腺癌患者而言，3年的生存数据结果尚需进一步随访验证。此外，该研究实验组与对照组中达到pCR的患者，3年iDFS均优于非pCR的患者，这与既往的研究结果相一致。尽管试验组在副反应方面具有一定的优势，但是，结合KRISTINE前期公布的pCR数据结果及本次会议报道的生存数据，传统化疗联合靶向治疗仍然是当前HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的标准方案。 研究二  题目 多西他赛、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对比T-DM1单药用于HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗——瑞典PREDIX HER2研究结果确定了新的潜在降阶标准？ 研究简介 该研究是一项Ⅱ期临床研究，旨在探究多西他赛＋曲妥珠单抗＋帕妥珠单抗对比T-DM1单药在HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的疗效。该研究入组了18岁以上，瘤灶>20 mm或腋窝淋巴结阳性的HER-2阳性乳腺癌患者，随机分为多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组（DTP组）和T-DM1组，分别按照上述方案行6周期的新辅助治疗。患者术后接受表阿霉素+环磷酰胺方案化疗、1年曲妥珠单抗治疗及内分泌治疗。 研究的主要研究终点为pCR，最终190名患者纳入分析。已发布的研究结果显示，最终45.3%的患者实现了pCR，其中DTP组pCR率为46.4%，T-DM1组为44.1%（P=0.75）。所有入组患者中，共62.6%为激素受体（HR）阳性。HR阳性的患者中35.3%获得了pCR，其中DTP组HR阳性患者pCR率为35.9%，T-DM1组为34.6%（P=0.87）；HR阴性患者中，总pCR率为62.0%，其中DTP组HR阴性患者pCR率为66.7%，T-DM1组为57.9%（P=0.45）。 严重不良反应（3/4级）的发生在DTP组和T-DM1组分别为68例和16例，其中发热发热性中性粒细胞减少在两组分别报道26例和3例。此外，还对两组患者的生活质量进行了评估，结果显示T-DM1组生活质量显著高于DTP组。 总之，此研究结果显示了TDM-1单药用于HER-2阳性乳腺癌患者新辅助治疗可以获得与化疗联合曲妥、帕妥双药靶向治疗相似的疗效，且不良反应发生更少。这提示，对于一部分HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗来说，可能存在潜在的降阶策略。 专家点评 对部分无法耐受常规方案的HER-2阳性乳腺癌患者，T-DM1单药可能是一种潜在降阶策略。 HER-2阳性乳腺癌的靶向治疗一直是研究热点，层出不穷的靶向治疗药物极大地改善了HER-2阳性乳腺癌患者的预后。今年帕妥珠单抗在我国的正式上市，也标志着我国乳腺癌患者也有了选择“妥妥”双靶治疗的机会。T-DM1的出现使得人们对于靶向治疗有了更多的期待，III期临床试验KATHERINE研究是2018年SABCS的重头戏之一，其结果显示，新辅助未达到pCR的患者在辅助治疗阶段升阶使用T-DM1，获得了高达11%的DFS获益。 而在HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗方面，一系列循证医学的证据将新辅助方案从单靶推向双靶，最终显示“妥妥”双靶＋多西他赛的方案可以获得更显著的pCR提升，且观察到了DFS获益的趋势（NeoSphere研究）。在双靶的卓越疗效下，将T-DM1加入新辅助治疗方案也是被众多学者寄予厚望的治疗方案。但KRISTINE研究的中期结果显示，在HER-2阳性早期乳腺癌患者中，双靶联合多西他赛＋卡铂（TCH+P）的新辅助治疗pCR率和保乳手术率显著优于T-DM1联合帕妥珠单抗，但后者安全性较好。因此，人们对于T-DM1用于新辅助治疗仍尚有疑惑，且以往研究缺少单药T-DM1组来验证疗效。 此项研究填补了这一空缺，T-DM1单药组与多西他赛＋双靶组的pCR率无明显差异，且不良反应发生较少，提示单用T-DM1可能可以作为一种潜在的新辅助治疗方案，但这一结果仍需被审慎地看待。一方面，虽然我们通常认为pCR与生存之间存在正相关性，但还需直接的生存数据来验证T-DM1单药是否真的能为患者带来生存获益，或者至少与标准疗法的生存持平；另一方面，此研究入组的患者为瘤灶较大或腋窝阳性的患者，在“妥妥”双靶用于辅助治疗的临床试验AFFINITY中，腋窝淋巴结阳性和HR阴性的患者亚组更易从双靶疗法获益，此研究中HR阴性患者两组间pCR率差异达8.8%，而HR阳性患者组间pCR率差异仅为1.3%，提示新辅助治疗也需要对患者亚组进行细分，才能达到更理想的治疗效果。 总之，将T-DM1推广到新辅助治疗可能为时尚早，尚需更多的循证医学证据验证临床获益。对于HER-2阳性的乳腺癌患者，传统双靶＋化疗的标准新辅助方案地位不变，但对于一些无法耐受传统方案的患者，T-DM1单药可能是一种降阶策略，但尚须进一步的研究以筛选出这一疗法最合适的亚组人群。 研究三  题目 HER-2异质性做为T-DM1联合帕妥珠单抗新辅助治疗疗效的预测因子——一项前瞻性临床研究结果 背景 对于存在明显HER-2异质性（ITH-HER2）的HER-2阳性乳腺癌患者，不加化疗的靶向治疗很难达到彻底消除肿瘤的目的。 方法 研究入组了空芯针穿刺确诊HER-2阳性的乳腺癌患者，术前接受6周期的T-DM1联合帕妥珠单抗治疗。在超声引导下，对患者肿瘤的两处不同区域进行了穿刺，每处穿刺3条组织。ITH-HER2被定义为在2处共6条组织中至少有1条组织的肿瘤细胞被证实①仅> 5%且< 50%的肿瘤细胞，FISH检测HER-2基因扩增或②HER-2基因不扩增。主要研究终点是pCR和ITH 的关系，预先设ER分层。pCR被定义为RCB 0，即在乳腺和淋巴结中没有癌残留。 结果 从2015年1月至2018年1月，共164例经穿刺病理证实的HER-2阳性乳腺癌患者入组，有两位退出。在影像测量中，肿瘤中位直径2.8 cm（2.1-3.8 cm）;111(69%)例患者ER阳性。8例患者未能持续治疗，有6例是因为疾病进展，另2例是因为药物不良反应。49%的患者达到了pCR（RCB 0），14%达到RCB-I（部分缓解，最少量残留），26%达到RCB-II（部分缓解，中等量肿瘤残留），剩下11%的患者化疗无效，大量肿瘤残留，为RCB-III。65%的ER阴性患者达到pCR, 明显多于ER阳性患者（42%，P < .0001）。约10%（16/157）的入组患者被测出肿瘤细胞呈ITH表现。在这部分患者中，无人达到pCR(RCB-I 25%, RCB-II 25%, RCB-III 50%)。故研究结果到达了主要研究终点，即ITH-HER2与pCR显著相关。而且在ER和HER-2免疫组化2+或3+分层分析中，ITH-HER2与pCR依旧显著相关。 结论 ITH-HER2可有效预测双靶向新辅助治疗pCR，或可在临床用于筛选适合“化疗减法”——仅靶向治疗的乳腺癌患者。 专家点评 ITH-HER2有望作为预测双靶向新辅助治疗疗效指标，用于筛选免于化疗的亚组人群。 虽然NeoALTTO，NeoSphere，TRYPHAENA等研究使HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的理念逐步确立，但我们对更高疗效的追求从未停止。在这个过程中，仍很多问题值得我们思考。比如，除了H+L，H+P的双靶向，是否有更有效的组合？ ER的表达是否对双靶向治疗存在影响？对于某些特定的人群，是否可以化疗“做减法”，考虑单纯的靶向治疗？来自美国麻省总院丹纳-法伯癌症研究所的这项前瞻性II期单臂临床研究对这几个方面进行了很好的探索。 首先本研究开发了新的双靶向组合，NeoALTTO 研究证实曲妥珠单抗+拉帕替尼双靶向联合化疗可获得较高的PCR率，NeoSphere和TRYPHAENA研究则证实曲妥珠单抗+帕妥珠单抗成为双靶向联合化疗的更佳搭档。由于TDM1有着独特的细胞毒作用，在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的杰出表现，使它成为双靶向治疗的又一种子选手。本研究入组的都是II-III期HER2阳性乳腺癌患者，近一半的患者达到了pCR（RCB 0），虽然该研究为单臂研究，但仍提示TDM1+P这种新组合在乳腺癌新辅助治疗中有着不俗的表现。 其次，在当前化疗“做减法”需求高涨的背景下，寻找有效的指标，挖掘可完全受益于单纯靶向治疗的乳腺癌患者，同样是我们面对的挑战。异质性是肿瘤的固有特性，也是可能影响药物治疗疗效的潜在原因。根据新辅助化疗开始前对肿瘤多处多次的空芯针穿刺，研究者确定了大约10%的HER-2阳性患者呈ITH表现，并且发现这部分患者无一人达到pCR，这提示ITH-HER2可能是造成靶向治疗疗效不佳的一个原因，从而可以将ITH-HER2作为预测双靶向新辅助治疗疗效的指标，特别是用于筛选对于双靶治疗敏感而可以免于化疗的亚组人群。 （研究一）作者 | 王朝斌 王殊（北京大学人民医院） （研究二）作者 | 张舒玮 王殊（北京大学人民医院） （研究三）作者 | 王思源 王殊（北京大学人民医院） 编辑 | 郝冉（中国医学论坛报） |
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