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协和神经肿瘤周刊 第16期 神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，2019年3月，肿瘤类Q1分区的杂志Journal of Clinical Oncology（IF=26.360）发表了来自Dana-Farber癌症研究所的Rachel A. Freedman的关于来那替尼（Neratinib）联合卡培他滨用于HER-2阳性乳腺癌脑转移系统治疗的文章。
脑转移瘤是成人最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，常见发生脑转移的肿瘤类型包括：肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌及肾癌等，其中乳腺癌居第二位。基于美国“监察、流行病学和最终结果”（The Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）项目数据库的研究显示，乳腺癌患者发生脑转移后中位生存期约为10个月。初治脑转移患者的前期治疗主要包括放疗（全脑放疗和/或立体定向放射外科治疗）或手术治疗，目前还没有经FDA批准的用于乳腺癌脑转移瘤患者系统治疗的药物。 乳腺癌可根据激素受体（包括雌激素受体ER、孕激素受体PR）、HER-2、Ki 67增值指数水平分为四种分子亚型，包括Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型、基底细胞型（包括三阴性乳腺癌）。其中，三阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌更倾向于发生脑转移。 近半数HER-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，人表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌患者在接受以曲妥珠单抗为基础的治疗后发生脑转移1，既往研究表明，拉帕替尼（Lapatinib，属于酪氨酸激酶抑制剂）联合卡培他滨可作为HER-2+乳腺癌脑转移患者在曲妥珠单抗后的治疗方案2。来那替尼（Neratinib）是另一种酪氨酸激酶受体erbB家族（HER-2属于erbB家族）抑制剂，可以抑制erbB1、HER-2、erbB4下游信号传导通路，在HER-2阳性乳腺癌患者中的临床试验表明，来那替尼的抗肿瘤活性与拉帕替尼联合卡培他滨方案类似，主要副作用是腹泻，且诱发掌跖红斑感觉不良综合征（PPE）的风险显著降低3，是有潜力的进展期HER-2阳性乳腺癌药物。 本研究为单臂Ⅱ期临床试验，目的是探究来那替尼联合卡培他滨方案对HER-2阳性乳腺癌脑转移的治疗效果。 方法学： 纳入标准：HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，在接受局部治疗（包括全脑放疗、立体定向放射外科治疗、手术治疗、中枢神经系统靶向治疗或联合治疗）后脑转移灶进展，要求脑转移灶可测量。ECOG评分 0-2分，终末器官功能正常，心脏射血分数≥50%。研究分为3A、3B，既往接受过拉帕替尼治疗的患者纳入3B队列。 排除标准：1）3A队列要排除既往接受来那替尼或拉帕替尼治疗的患者；2）基线评估前激素加量；3）入组前4周内癫痫发作超过2次；4）既往存在的、2级或以上级别的腹泻。 治疗方案：来那替尼 240mg 口服，每日一次，持续给药；卡培他滨 750 mg/m2 一日两次，d1-d14给药。 应答评估：主要结局是中枢神经系统（CNS）客观应答率（Objective Response Rate，ORR），采用RECIST 1.1评估标准。次要结局通过RANO-BM（Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases）工作组标准评估中枢神经系统应答（CNS response）。其余结局指标包括无进展生存期（PFS）、首次进展部位、颅外应答、总生存期（OS）、药物副作用。 结果： 患者特点：自2014年2月至2017年3月，共招募患者：3A队列37人、3B队列12人，92%患者既往接受过脑转移灶局部治疗，3A队列、3B队列中分别有32%、25%的患者接受过不少于2线治疗。患者基线特点详见表1。 表 1 患者基线特点 结局： 截至2017年7月，3A队列中死亡21人、失访2人、存活14人（瀑布图见图1）；CNS ORR 为49%（18人取得部分缓解）。中位PFS为5.5m（生存曲线见图2），中位OS为13.3m。依据RANO-BM标准，3A队列中患者客观缓解率为24%。此队列中共29人有颅外肿瘤灶，其中1人完全缓解、3人部分缓解、20人疾病稳定，另5人失访。ER阳性患者中，50%患者取得部分缓解，与ER阴性患者类似。 图1 3A、3B队列最佳体积应答瀑布图 图2 生存曲线图：3A队列（图A）、3B队列（图B）无进展生存期。 3B队列中死亡6人、失访1人、存活5人；CNS ORR 为33%（4人取得部分缓解）。依据RANO-BM标准，2人取得部分缓解。 副作用：最常见的副作用为腹泻。在3A和3B队列中，33%患者出现2级腹泻、29%患者出现3级腹泻。其余副作用包括恶心呕吐、乏力等（详见表2）。33%患者在第二程治疗及之后需要来那替尼减量（至160mg）。 表2 主要副作用 讨论： 本研究为单臂、多队列II期临床研究，结果表明来那替尼联合卡培他滨具有较强的中枢神经系统抗肿瘤活性，且在既往接受拉帕替尼治疗的患者中也具有较强活性。本研究由于纳入患者人数限制，不能分析不同ER水平、是否发生柔脑膜转移患者的治疗效果。期待未来进一步研究不同的来那替尼联合治疗方案，以及脑转移瘤局部治疗和系统治疗方案。 发生脑转移是恶性肿瘤患者死亡率增加的原因之一，但目前缺乏FDA批准用于脑转移瘤患者系统治疗的药物。对于局部治疗后仍进展的HER-2阳性乳腺癌脑转移患者，单克隆抗体（如曲妥珠单抗）、酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼、来那替尼等）相关II期临床试验已经取得令人欣喜的成果，此外，PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂，如依维莫司（mTOR抑制剂,NCT01305941）、Buparlisib（即BMK120，PI3K抑制剂，NCT02000882）也已经进入临床试验，这些临床试验的结果令人期待。此外，脑部放疗同步系统治疗方案是否能增加颅内反应率也待进一步研究。 参考文献： 1.Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast (Edinburgh, Scotland). 2013; 22(4):525-531. 2.Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. The Lancet Oncology. 2013; 14(1):64-71. 3.Martin M, Bonneterre J, Geyer CE, et al. A phase two randomised trial of neratinib monotherapy versus lapatinib plus capecitabine combination therapy in patients with HER2+ advanced breast cancer. European Journal of Cancer. 2013; 49(18):3763-3772. 北京协和医学院临床八年制2013级，博士在读 王月坤 北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后
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