值得关注：2019ASCO连爆多个奥西替尼耐药后新方案

目前奥希替尼已经被NCCN指南列入一线EGFR靶向治疗药物，但是关于奥希替尼耐药机制的研究多数依然是根据二线用药得出的结果。此外多数研究是通过血液ctDNA检测耐药突变，这导致病理转化导致耐药的患者难以被发现。同时今年会议上连爆出了许多新药和新方案，数据闪亮全场，给靶向耐药后患者带了新希望。

今年ASCO报道了一项由纽约纪念斯隆.凯特琳癌症中心开展的回顾性研究，通过62例EGFR突变患者组织活检样本检测奥希替尼耐药机制，研究发现病理转化导致耐药的比例比既往研究的高很多，甚至发现了腺癌转鳞癌导致耐药。

研究结果显示一线奥希替尼治疗耐药后59%的患者找不到明确的耐药机制。而二线奥希替尼治疗耐药后只有25%的患者耐药机制不明确。

一线奥希替尼治疗耐药后只有7%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR扩增、EGFR G724S突变。而二线奥希替尼治疗耐药后34%的患者因为EGFR基因异常耐药，包括EGFR C797X突变（28%）、EGFR扩增（3%），同时还伴有或不伴有T790M突变。

奥希替尼治疗耐药后治疗方案如何制定？

鳞癌转化导致奥希替尼耐药患者：根据患者的具体情况制定治疗方案，有放疗+继续奥希替尼，有K药（帕博利珠单抗）单药免疫治疗，有K药联合化疗，有培美+铂类化疗。有一例患者后续还出现了小细胞肺癌转化，继续接受了依托泊苷+铂类化疗。

靶外突变导致耐药：局部耐药患者放疗或手术处理局部进展病灶，再继续奥希替尼治疗。

KRAS突变和BRAF-AGK融合导致耐药的患者是免疫治疗，包括阿特珠单抗单药治疗，K药+化疗和O药单药。

ALK融合导致耐药，则奥希替尼联合ALK靶向药，包括阿来替尼、克唑替尼。

对于那些没有获批靶向药的靶外突变，则是化疗或推荐参加临床试验。

同时今年会议上连报出了许多新药和新方案，数据闪亮全场，给靶向耐药后患者带了新希望。

U3-1402治EGFR-TKI耐药后，

控制率达100%！

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该药是靶向HER3的一款ADC（抗体偶联药物）。在前期临床前研究中，U3-1402对有HER3表达的EGFR靶向耐药模型展现了强大的抑制能力，疗效可见于各种耐药机制类型。

在全球性1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。

结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%（肿瘤缩小范围3%-80%），DCR（疾病控制率）达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！

JNJ-372闪亮登场，

C797S\20ins\MET均靠谱！

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新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。

结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。

奥希替尼联合耐昔妥珠单抗

挽救各代TKI耐药

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会上专家指出，奥希替尼耐药后，现有的TKI可能可以治疗部分EGFR依赖性的耐药患者。

从下图看出，对于TKI耐药后T790M阴性患者，C797S单突变对1代TKI及阿法替尼的治疗敏感，而L718V/Q突变则对阿法替尼的敏感性较好（1代TKI疗效中等）。但是，对于T790M突变存在的耐药患者，尚无TKI单药可起效。

本次研究者用相关逆转耐药机制的方案，奥希替尼联合EGFR单抗耐昔妥珠单抗（Necitumumab）的治疗结果。

1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。

结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。在ASCO摘要中，对于1/2代TKI耐药患者，该方案的ORR为29%。

在肺癌会场，对于目前热议的EGFR耐药后处理，更是接连报出了许多新药和新方案，数据闪亮全场，给靶向耐药后患者带了新希望。