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系列：深度综述——免疫疗法调节代谢 杂志：Nature Reviews Clinical Oncology 亮点： 1）靶向癌细胞或免疫细胞代谢已成研究热门，有望使癌症免疫疗法更强大 2）这篇Nature综述全面总结了与肿瘤免疫逃逸相关的代谢途径以及新药研发临床进展，内容全面，推荐阅读 代谢作用包括一系列的生化反应，可将营养物质转化为代谢产物，在维持细胞内稳态以及响应胞内和胞外刺激方面起着重要作用。代谢改变是肿瘤的重要特征之一，为了维持持续的增殖，肿瘤细胞必须调整其代谢和营养获得方式。 越来越多的研究发现，肿瘤微环境（TME）中的代谢改变能够通过产生免疫抑制代谢物抑制免疫细胞浸润等抗肿瘤免疫力。癌细胞的代谢失调会进一步影响细胞表面标志物的表达，从而干扰免疫监测。已发现的与免疫疗法耐药性相关的代谢途径包括PI3K-Akt-mTOR、缺氧诱导因子 (HIF)、腺苷、JAK/STAT以及Wnt/β-catenin[1]. 图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology 3月26日，发表在Nature Reviews Clinical Oncology上篇题为“Navigatingmetabolic pathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy”的综述中[2]，来自瑞士、美国和比利时的几位科学家总结了与肿瘤免疫逃逸相关的代谢途径，并讨论了这些代谢途径中的弱点，而这些弱点可能被用来增强癌症免疫疗法。 糖酵解 Warburg效应是肿瘤代谢改变的经典例子，特点是即便在氧气充足的情况下，肿瘤细胞也能利用大量的葡萄糖，并通过糖酵解产生乳酸（正常细胞中，糖酵解在无氧或缺氧条件下发生）；同时，相应的是，氧化磷酸化(OXPHOS)速率较低。 乳酸通过单羧酸转运蛋白（尤其是MCT4）被输送到癌细胞外环境，导致了酸性的TME。在过去十年中，有氧糖酵解（aerobic glycolysis）和由此形成的酸性TME都被证明，对T细胞介导的抗肿瘤免疫响应以及肿瘤浸润髓细胞的活性有很大的影响（图1）。举例来说，2015年发表的2篇Cell证实[3][4]，受肿瘤细胞葡萄糖消耗率较高的影响，肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的mTOR活性、激活T细胞核因子（NFAT）信号以及糖分解能力降低了，这导致了抗肿瘤效应分子生产受损。 图1 肿瘤微环境中的代谢应激及其对抗肿瘤免疫的影响（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） 氨基酸及其衍生物 谷氨酰胺和谷氨酸 除高葡萄糖消耗外，一些肿瘤以高谷氨酰胺消耗来满足癌细胞的代谢需求。肿瘤细胞中增加的谷氨酰胺回补（glutamine anaplerosis）导致了氨释放增加；而暴露在氨中可以激活邻近细胞的自噬，如癌症相关成纤维细胞（CAFs）。反过来，CAFs中氨激活的自噬又可以通过促进谷氨酰胺从CAFs中释放进一步支持肿瘤细胞的生长。此外，谷氨酰胺代谢的产物（如谷氨酸、天冬氨酸）也可以调节肿瘤细胞的代谢、表观遗传、核苷酸合成和氧化还原平衡。 值得一提的是，乳酸也能够促进谷氨酰胺转运蛋白ASCT2和谷氨酰胺酶1（GLS）在肿瘤细胞中表达（图1）。 现在，靶向谷氨酰胺回补的多个化合物正被开发用于抗癌治疗。其中一些药物已经被证明具有抗癌功效，如GLS别构抑制剂CB-839。CB-839已被证明能够有效抑制谷氨酰胺分解，在三阴性乳腺癌和血液学恶性肿瘤临床前模型中具有良好的活性。目前，多项临床试验正在评估CB-839，这些临床试验涉及实体瘤或血液学恶性肿瘤患者，既有单一用药，也有与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合用药(表1，见文末)。 精氨酸 精氨酸代谢在T细胞活化和调节免疫反应中也有重要作用。TME中表达精氨酸酶1（ARG1）的免疫调节细胞（包括M2样肿瘤相关巨噬细胞、Treg细胞等）的积累通过降解精氨酸（限制T细胞对精氨酸的可用性）抑制了抗肿瘤免疫力。 研究显示，通过补充精氨酸刺激T细胞和NK细胞的细胞毒性以及效应细胞因子的产生，结合PD-L1抗体治疗显著增强了抗肿瘤免疫响应，且延长了骨肉瘤小鼠的生存期。因此，在TME中补充精氨酸和防止精氨酸降解是重新激活T细胞和NK细胞介导的免疫反应的一种有吸引力的策略。这种方法正在临床试验中进行测试，如ARG1抑制剂INCB001158正与PD-1抗体Keytruda联合使用（表1）。 色氨酸 研究显示，色氨酸降解酶在肿瘤细胞中的高水平表达促进了肿瘤的进展，与胃癌患者预后较差有关。而肿瘤中高水平的IDO和TDO被认为会降低TME中色氨酸的可用性，进而抑制T细胞的杀瘤功能。除了剥夺T细胞的色氨酸，IDO和TDO还将色氨酸分解为犬尿氨酸，后者的积累能够降低效应T细胞的增殖(图1)。首个IDO1抑制剂（1-methyltryptophan）已被证明可以减轻TME的免疫抑制，并在临床前模型中促进肿瘤特异性T细胞的活化。在这一发现之后，IDO抑制剂indoximod、IDO1抑制剂navoximod以及IDO1–TDO双重抑制剂HTI-1090(SHR9146)和DN1406131已经进入临床测试。其中，indoximod正被开发联合CTLA-4抗体或PD-1抗体治疗黑色素瘤患者（表1）。 腺苷信号 TME中腺苷浓度明显升高。核苷酸代谢酶CD39和CD73在控制腺苷的产生方面起着关键作用。CD39和CD73在肿瘤中表达升高与胃肠道、妇科和非小细胞肺癌患者的预后不良有关。除肿瘤细胞外，Treg细胞也可以表达CD39，并通过腺苷-A2AR信号轴促进TME中的免疫抑制（A2AR即腺苷A2A受体）。 靶向CD39和CD73活性以抑制腺苷的产生也是增强抗肿瘤免疫的一种有吸引力的策略。大量的临床前研究表明，使用抗CD73抗体治疗可提高ICIs治疗的效果。同样，A2AR拮抗剂和ICIs联合治疗也能在小鼠模型中诱导协同的抗肿瘤反应。一些靶向腺苷信号通路的药物（如A2AR抑制剂CPI-144）正在被测试与ICIs联合抗癌的疗效（表1）。 环氧化酶和PGE2通路 环氧化酶2（COX2）在许多癌症中过表达，与TME中的免疫抑制以及高水平的PGE2产生密切相关。大量研究表明，抑制PGE2的产生及其信号级联可以改善抗肿瘤免疫反应的多个方面。举例来说，选择性COX2抑制剂celecoxib在与PD-1抗体联合使用时诱导了协同抗肿瘤免疫反应。一些同类联合治疗方案的临床试验已启动（表1）。同时，研究人员也在开发PGE2受体抑制剂。其中，选择性PGE2受体4（EP4）拮抗剂grapiprant正被评估作为单药或联合Keytruda，用于治疗非小细胞肺腺癌或微卫星稳定的结肠直肠癌患者（表1）。 脂肪酸和胆固醇 肿瘤细胞通常会提高从头合成脂肪酸的速度，以产生细胞膜磷脂和信号分子。大量证据表明，TME中肿瘤细胞和免疫细胞的脂质代谢在协调免疫抑制方面发挥着重要作用，靶向这些代谢途径是增强抗肿瘤免疫的一种途径。在这方面，中国科学家曾在Nature[5]上发表过一项重要成果，证明利用胆固醇酯化酶ACAT1抑制剂avasimibe扰乱胆固醇酯化能够改善效应T细胞的功能和增殖。avasimibe可与PD-1抑制剂产生协同作用，在小鼠模型中根除黑色素瘤。此外，也有研究显示，TME中存在的脂质种类可能调节着效应CD4+ T细胞的浸润模式，并决定靶向脂质代谢治疗癌症的结果。 免疫检查点的代谢调节作用 近几年，ICIs在癌症治疗方面取得了显著进展。这类抗癌药原本是开发用于增强T细胞激活信号通路，然而，越来越多的证据表明，ICIs还会影响T细胞的代谢适应度（图2）。一些研究发现，ICIs会影响肿瘤微环境（TME）中肿瘤和T细胞之间的代谢交流和竞争。举例来说，PD-1与PD-L1或PD-L2的相互作用可通过抑制PI3K-AKT-mTOR通路损害T细胞的代谢重编程。 图2 免疫检查点受体和配体对代谢通路的调节（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） 除了调节TILs的代谢，免疫检查点还能直接影响肿瘤细胞的代谢。PD-L1和B7-H3(也称为CD276)在肿瘤细胞中的表达已被证明通过激活PI3K-AKT - mTOR通路来刺激有氧糖酵解。 因此，抑制PD-1/PD-L1轴可能通过促进TILs的重新振作和代谢适应度，以及抑制肿瘤细胞的有氧糖酵解，产生了协同抗癌作用。一项临床前研究表明，PD-1/PD-L1抑制确实增强了T细胞的糖酵解活性。 除PD-1外，其它抑制性免疫检查点受体也被报道会影响T细胞的代谢程序，如CTLA-4、TIM3、LAG3。举例来说，在功能耗竭的T细胞上高表达的TIM3已被证明通过中断PI3K-AKT-mTOR信号来改变T细胞代谢。此外，与野生型CD4+ T细胞相比，缺乏LAG3的CD4+ T细胞的基础呼吸和有氧糖酵解速率显著增加，表明LAG3的表达降低了T细胞的代谢适应度。 与抑制性免疫检查点受体造成的代谢受损不同，激活性的共刺激分子通过刺激控制转录重编程和代谢开关的信号通路来支持T细胞的激活。举例来说，CD28信号通过同时刺激有氧糖酵解和促进线粒体融合来增强T细胞的代谢适应度（图2）。而显著增强CD8+T细胞增殖的4-1BB信号激活了葡萄糖和脂肪酸代谢。此外，4-1BB和OX40双重共刺激增强了CD8+ T细胞的糖酵解。GITR的激活上调了CD8+ T细胞的营养摄取、脂质储存、糖酵解和氧消耗。 总结来说，这些不断发表的论文表明，ICIs以及共刺激受体激动剂对T细胞代谢有重要影响。由于TME对TILs施加了各种代谢压力，因此，将ICIs和/或共刺激受体激动剂与代谢治疗（如LDHA抑制剂、MCT1和/或MCT4抑制剂或PFKFB3抑制剂）相联合可能能够提高免疫治疗的疗效。 过继T细胞转移免疫疗法的代谢干预 TILs 代谢调节在初级免疫反应期间激活的T细胞中起着关键作用这一发现最初来自2009年发表的1篇与mTORC1有关的Nature[6]。之后有研究发现，在CD8+ T细胞体外扩增过程中抑制mTORC2-AKT信号或糖酵解能够赋予T细胞记忆表型，并增强抗肿瘤活性。这些发现表明，在临床上，或许可以考虑将代谢干预与过继T细胞转移（ACT）免疫疗法联合使用。此外，更好的理解TME中诱导代谢性T细胞衰竭的过程也可能揭示新的治疗靶点。 举例来说，2015年发表的一篇Cell证实[7]，TME中的葡萄糖缺乏可能导致TILs中磷酸烯醇丙酮酸(PEP)不足。而通过过表达PCK1增加黑色素瘤抗原特异性T细胞的PEP产量抑制了SERCA的活性，从而使得ACT免疫疗法产生了持续的效应功能（SERCA：sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 3）。 2016年发表的一篇Nature发现[8]，肿瘤中的细胞在接近死亡时会释放出钾离子到细胞外的空间。TILs细胞内的钾水平也更高，这抑制了TCR驱动的AKT–mTOR信号以及抗肿瘤活性。在体外扩增过程中，通过使肿瘤抗原特异性CD8+T细胞中钾通道Kv1.3过表达来增加钾的外流可以改善ACT治疗黑色素瘤小鼠的结果：增强了肿瘤清除，提高了存活率。 目前，调查基于TIL的ACT免疫疗法与T细胞代谢干预联合作用的一项临床试验正在进行中(NCT02489266)。 图3 增强过继T细胞疗法的代谢途径（图片来源：Nature Reviews Clinical Oncology） CAR-T疗法 ACT免疫疗法的另一代表是CAR-T疗法。目前，美国FDA已经批准了两款靶向CD19的CAR-T产品（Kymriah和Yescarta），用于治疗B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）或大B细胞淋巴瘤。2017年发表的一项研究表明，在CD19-CAR-T体外扩增时抑制AKT能够改变CAR-T细胞的代谢，促进它们向记忆表型分化，改善治疗B-ALL的疗效。此外，有研究表明，抑制mTOR或糖酵解途径有利于T细胞向naïve和记忆表型分化；不过，这种抑制也导致了细胞增殖的显著降低。 除了以上方法，在CAR结构中使用的共刺激域也被证明能够决定CAR-T细胞产品的代谢适应度和持久性。举例来说，使用CD28共刺激域可刺激CAR-T细胞的糖酵解和效应分化；而使用4-1BB共刺激域可诱导线粒体生物发生（mitochondrial biogenesis）、OXPHOS以及随后的记忆T细胞分化，从而导致CAR-T疗法更好的体内持久性。 总结来说，不断揭露的证据表明，免疫代谢是决定CAR-T细胞疗法和其它ACT免疫疗法治疗结果的关键因素。非常重要的一点是，由于这些细胞疗法包含体外改造和扩增过程，因此，非常适合操纵T细胞关键的代谢机制（图3）。 总结 在过去的十年里，免疫疗法的发展导致了癌症治疗范式的转变。然而，事实上，大多数患者并没有从免疫治疗中获益，这可能是因为免疫抑制性TME重编程不足，从而限制了抗肿瘤免疫力的恢复。 总结来说，该综述指出： 1）TME会给浸润免疫细胞施加代谢压力，导致局部的免疫抑制以及肿瘤免疫逃逸， 2）针对肿瘤细胞异常代谢特性的干预措施可能会重编程TME的免疫状态； 3）免疫检查点调节T细胞的激活和功能部分是通过影响这些细胞的代谢重编程和线粒体适应性； 4）靶向在TME中活跃的代谢通路的药物可能会通过减轻TILs的代谢压力，与免疫检查点抑制剂产生协同作用； 5）在TIL体外扩增或CAR-T细胞生产时调节T细胞的代谢程序，是提高过继T细胞免疫疗法疗效的一个有希望的策略。 不过，虽然代谢药物与免疫疗法的各种组合已经在临床试验（表1）中进行测试，未来科学家们仍需要更好地理解肿瘤免疫逃避的代谢机制和抗肿瘤免疫细胞的代谢需求，这对于充分挖掘有效的联合疗法至关重要。 最后，值得一提的是，代谢程序还会影响抗原的呈递和识别。因此，代谢干预可能还会增加癌细胞的免疫原性，从而拓宽可以被免疫疗法有效治疗的癌症范围。 表格来源：Nature Reviews Clinical Oncology 相关论文： [1]Rishab Ramapriyan et al. Altered cancer metabolism in mechanisms of immunotherapy resistance. Pharmacology & Therapeutics(2018). [2] Xiaoyun Li et al. Navigating metabolic pathways to enhance antitumour immunity and immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology (2019). [3]Chang, C. H. et al. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression. Cell (2015). [4]Ho, P. C. et al. Phosphoenolpyruvate isa metabolic checkpoint of anti-tumor T cell responses. Cell (2015). [5]Yang, W. et al.Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism. Nature 531,651 (2016). [6]Araki, K. et al. mTOR regulates memory CD8 T cell differentiation. Nature (2009). [7]Ho, P. C. et al. Phosphoenolpyruvate is a metabolic checkpoint of anti-tumor T cell responses. Cell 162,1217–1228 (2015). [8]Eil, R. et al. Ionic immune suppressionwithin the tumour microenvironment limits T cell effectorfunction. Nature (2016). 参考资料： 1# 肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用 2# 糖酵解
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