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我们谁都吃过药， 可你知道， 药是怎么生产出来的吗？
先给大家看一下赖博士的介绍： 看完介绍， 想必你们心里有数了， 这篇文章和徐嘉博士的一样， 都是论文级别的阅读难度。 选项我都帮你备好了 1、靠毅力坚持看完全文， 并选择吃低脂纯素！ 2、太难了，我转给身边的专家&医生&杠精看， 我低脂纯素晒太阳， 保持健康就行了。 3、天天审阅博士&专家论文， 觉得自己也是超棒的！ 那么 我们吃的药 到底 是怎么生产出来的呢？ 以正确的基础建构知识 系列文章之一 序言 01 本文重点 1. 从健康的角度来说，倡导非药而愈是因为人体有自愈力。 2. 从生物医学的角度来说，倡导非药而愈是因为现今的药物发展体系，不仅杀害了数不清的动物，还非常耗时耗资，且失败率高达92%。 3. 光是发展一个药物便可花费12年和70亿人民币（有的文献估计到180亿）。 我们的社会花了这么多资源在药物发展上，却只有8%的新药能成功上市，上市以后或者花费甚钜，病人买不起，或者不能保证药到病除。 身为社会的一份子，我们想要健康除了得知道人体有自愈能力，也需要知道：想要提高药物发展的成功率，降低社会成本，动物实验绝不能是药物发展的研究基石。 4. 本文是一系列分析动物实验缺失的序言。旨在让大家了解新药发展的流程、耗费的资源时间与金钱、还有其高失败率的主因：以动物实验为研发基石。 这里特别要注意的一点：本文并非批评已经被发展出来的药，而是提倡发展药物的过程必须改进，特别是药物发展的第一个流程：临床前研究。 这个部分是所有药物发展的基石，但使用的研究模型却以动物实验为主。 02 生物医学研究 与动物实验 前几天收看了徐嘉博士的《春节直播｜食物里的“动物抗原”对健康有什么影响？》。 博士在最后的问答中提到了动物实验。
身为徐嘉博士在美国责任医师协会的同事，以及非药而愈的忠实读者，我非常认同博士的观点。 毕竟，责任医师协会的主要任务，除了推广植物性饮食，从根本上促进健康之外。 另外一项工作重点，便是跟许多科学家合作，撰写并发表许多科学期刊文章，指出现代医学研究的盲点，呼吁科学家采用更高的伦理标准，以及更符合人体生理机制的实验方法来做研究。 借此，身为责任医师协会前生物医学研究专员，我想跟大家谈谈我们倡导”非药而愈”的第二个主因。 第一个主因，当然就是徐嘉博士一直强调的：康复的最强大力量，是身体的自愈能力。 当今社会的绝大多数疾病，不论是心脏病、糖尿病、癌症或自体免疫疾病，往往都是自我伤害的结果。 现代人一直怕自己缺了什么营养，所以补这补那，反而吃错、吃多了。 减掉那些我们不应该吃的，动物性制品、高油脂食品、精制食物，停止自我伤害。 把握健康饮食的最基本原则：谷类、豆类、蔬菜、水果各占餐盘的四分之一。 我们身体的自愈能力就会发挥作用，达到非药而愈。 我们今天要谈的，倡导”非药而愈”的第二个主因，是来自于现今的药物发展体系。 现今的药物发展体系，不仅杀害了千百亿的动物，还非常耗时耗资。 今天我们就来好好检视—— 以动物实验为根本的生物医学研究，除了有徐嘉博士一开始所说的不人道问题，还如何从根本上阻碍了生物医学的有效发展。
03 新药 从研发到上市 要检视这个问题，我们要先来了解，新药从研发到上市的基本流程。
图片翻译自参考资料[1] 从图中我们可以看到，药物的发展与审核过程不但耗时耗资，而且不容易成功。 只有30%的新药能够通过第一个申请（新药临床试验申请IND），而想要通过第二个申请（新药上市审批 NDA），成功率竟只有8%（有些报告还说只有4%）。 这些失败的新药，有些已经耗资3000到7000万人民币，有些甚至已经耗资35亿到70亿人民币，时间跟金钱都花了，却还可能无法上市！
所以当药厂在众多失败品中，好不容易有个新药脱颖而出，过关斩将终于能上市了，那还不赶紧利用成功上市的新药，把之前的投资都回收了吗？ 所以你说电影《我不是药神》里的瑞士药厂，能不气印度的仿制药工厂吗？贵并不是贵在药的生产成本，而是当初研发阶段的投资。 更何况，还有许多失败的新药都已经花了许多钱却苦无回收之计。不靠抬高成功上市的新药价格，药厂要怎么存活赚钱呢？
知道大概了，咱们来仔细看一下这些耗时耗资的新药发展与审核过程： 一、临床前研究 1. 新实体的发现（一般 2-3年） 这个阶段是在实验室里的研究，寻找有潜力治疗特定疾病的新化合物。[2]
2. 临床前实验（一般 2-4年） 这一阶段主要有两个目的： (1) 评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况。 (2) 进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究。 目的(1)，往往会用活体动物来做实验，测试药物的有效性与安全性。
二、新药临床试验申请 Investigational New Drug（IND） 新药临床研究申请，是在药品临床前研究取得成功后，再提交的。 只有经过这个阶段，研究用新药才可以进入临床试验阶段（人体实验）。 约30%的新药能进入临床试验，至少需花费500-1000万美金（相当于3500-7000万人民币）。 在IND需要的各种相关信息和数据中，药理及毒理试验的数据，往往是来自于活体动物实验。[3]
三、临床试验（一般3-7年） 人体试验共分三期：[4] 第Ⅰ期临床，20-100例，正常人，主要进行安全性评价。 在I期临床试验中，研究人员在小数目人体（20-100人）中测试某种实验性药物或治疗。
第Ⅱ期临床，100-300例，病人，主要进行有效性评价 。 在第II期临床试验对数目较多的参与者（100-300人）进行药物或治疗试验性研究。 看它是否有效，并进一步评估其安全性。
第Ⅲ期临床，300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。 透过大规模的患者（300-5000人），进一步确认其有效性、适当的剂量范围、适应症、禁忌症、药品不良反应及药品交互作用等，使试验性药物或治疗能被安全使用在广泛病人身上。 第III期临床试验的规模和持续相对较长时间，使它们相对昂贵和费时。
四、新药上市审批 New Drug Application (NDA) 只有约8%的新药能进入这个阶段，且保守估计至少需花费5亿-10亿美金（相当于35亿-70亿人民币）。 待药品成功上市后，还要再经过“上市后研究”，做第IV期临床试验。 上市后4-10年间，还要再审批，重新审核药品的有效性跟安全全性。 04 现今药物发展问题 在过去十年中，所有生物医学领域的药物开发，新的化合物数量增加了62％，研发总支出增加了一倍，但美国食品药品监督管理局平均每年所批准的新药数量却有所下降。[5] 最近的研究表明，药物开发失败率，第I期为56％，第II期为82％，第III期为50％ - 累计失败率为96％。[6-9] 要开发新的处方药，这过程通常超过十年，预计耗资26亿美元（相当于180亿人民币）[10]。
其中有39%的资金（相当于70亿人民币）来自于纳税人，透过联邦资金间接支付了药物研发费用[11]。 这样的发展模式并不经济，根本无法永续经营。 而造成这样高失败率的主因之一，就是动物实验的研究结果误导了下一步的发展，导致人体药物试验几乎没有成功的机会。 人类和其他动物之间的众多生理差异，让科学家透过动物实验去研发新药的这种药物发展模式，成功率变得非常低。
在生物医学研究中，有一种常见的假设，就是认为用动物作实验模型是开发新药物所必须。 而这样的假设是因为，有不少科学家认为，以动物为研究模型开发新药，可以模拟疾病的特定特征，进而帮助科学家找出有效的化合物[12]。 然而事实证明，这样的假设实在有问题。 因为基于这样的假设，以动物实验为研究模型，而进入临床试验的所有药物中，竟然只有不到10％最终将获得美国食品药品监督管理局的批准。
其中，肿瘤药物的成功率仅有6.7%，而心血管药物的成功率也仅有7.1%。[13] 如此惨痛的教训，终于让美国的监管机构认知到动物试验的问题与限制，进而开始做出改变。 美国食品药品监督管理局的新药研发申请（IND）指南表明，如果不用动物实验，而改采其他技术和新的研究模型，只要新的模型能够满足适用法规和规定的要求，则申请人可以使用”取代动物实验的方法。”[14]
美国食品药品监督管理局还鼓励科学家进行前期开发会议，以确定所需资料的属性，是否能避免动物试验。 只要申请人主动提出改采其他技术和研究模型来取代动物实验，并提出足够的资料证明研究模型的适用性，美国食品药品监督管理局并没有硬性规定发展新药一定要做动物实验。 这样的改变是合理且有其根据的。 许多科学家已经认识到，过去20年来动物研究发表的大多数研究结果要么不准确，要么是错的。
2015年的一项分析得出结论，所有临床前研究中有50％到89％无法复制（也就是这实验只能做出一次，没办法再做出第二次，因此其实公信力很低）。 按照美国最保守的估计，每年约有280亿美元（相当于2000亿人民币）用于这样有问题的，容易误导下一步研究的的动物实验。[15] NIH的主任Francis Collins和首席副主任Lawrence Tabak承认，“临床前研究，特别是使用动物为研究模型的部份，是目前最没办法经得起复制测试的领域”。[16]
在开发新药的过程中，研发单位必须提供正确的资料以证明新药是安全的，有发展性。 既然这数十年来的经验与研究数据，越来越显示出动物实验的缺点与限制，科学家便需要寻求更好的研究方式来发展出对人体真正有效的治疗方式。 如果根基是错的，又怎能期待科学家有效率的研发出既有疗效又安全的新药呢？
而动物实验的问题，不只是科学家需要正视，正在读这篇文章的你，也需要有这样的概念。 不该认为动物实验是“必要之恶”。 姑且先不探讨，“既然知道是”恶”是错的，还觉得有必要做恶”这样的逻辑是否合理。 大众实在没有必要因为自己不是生物学的专家，就觉得自己不懂，就认为科学家会用动物，肯定就是”必要之恶”。 咱们就单纯论述，到底动物实验对生物医学研究，对人类社会整体的进步与福祉是不是真的有贡献。
以纯粹的科学角度来看，动物实验确确实实是有问题的。 想要生物医学研究持续进步，而不是原地踏步，就有必要发展出更正确的实验模型，才不会被旧有的动物实验模型继续误导。 荷兰政府宣布，计划在2025年前逐步淘汰荷兰的动物实验，并将其生物医学研发重点放在新的和正快速发展的非动物生物医学技术上。[17]
一个国家之所以能做出这样的决定，必是其科学家认为，动物的使用阻碍了科学进步，所以有必要大力支持新技术的持续发展，以代替一直被过分依赖的旧有动物实验。 远离动物研究并发展能代替动物实验的新技术，已经成为先进国家的生物医学发展趋势。
有鉴于此，我接下来在非药而愈中的一系列文章，便是针对一些常见的疾病作论述。 包括糖尿病、神经退化性疾病（如老人痴呆症）、发炎及免疫反应、抽烟与酗酒等上瘾疾病、癌症、心血管疾病等。 论述的重点包括： 1. 该疾病的生物医学研究常用哪些动物实验； 2. 以动物为本疾病的研究模型，会产生什么样的问题； 3. 如何改进，以正确的研究模型为基础，以建构出最接近人体真实情况的知识。
希望大家在阅读这些文章之后，能了解为什么真正先进的生物医学研究，不该用动物来做实验。 延伸阅读：
参考文献： [1]Regulatory Compliance in Pharmaceutical Development: GLP & GMP http:///slide/10537051/ [2]http://baijiahao.baidu.com/s?id=1572120929276832&wfr=spider&for=pc [3]http://www./index.php?g=&m=article&a=index&id=57332&cid=19 [4]http://www./hscc/?page_id=15&lang=tw [5]Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Clinical development success rates for investigational drugs. Nat Biotech. 2014;32(1):40-51. [6]Arrowsmith J. Trial watch: Phase II failures: 2008–2010. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(5):328-9. [7]Arrowsmith J. Trial watch: Phase III and submission failures: 2007–2010. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(2):87-. [8]Ledford H. Translational research: 4 ways to fix the clinical trial. Nature News. 2011;477(7366):526-8. [9]https://ncats./about [10]Mullard A. New drugs cost US[dollar]2.6 billion to develop. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(12):877-. [11]Light DW, Warburton R. Demythologizing the high costs of pharmaceutical research. BioSocieties. 2011;6(1):34-50. [12]Egli M. Can experimental paradigms and animal models be used to discover clinically effective medications for alcoholism? Addiction biology. 2005;10(4):309-19. [13]Hay M, Thomas DW, Craighead JL, Economides C, Rosenthal J. Clinical development success rates for investigational drugs. Nature biotechnology. 2014;32(1):40-51. [14]Food and Drug Administration. Guidance for Industry and Investigators - Safety Reporting Requirements for INDs and BA/BE Studies. In: Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER), editors. 2012. [15]Freedman LP, et al. The economics of reproducibility in preclinical research. PLOS Biol. 2015:13.6:e1002165. [16]Collins FS and Tabak LA. Policy: NIH plans to enhance reproducibility. Nature. 2014:505.7485:612-613. [17]Dutch see 2025 as first year without regulatory animal experiments. https://www./dutch-see-2025-as-first-year-without-regulatory-animal-experiments |
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