2019ASCO热评︱周清教授：小细胞肺癌治疗之战- Trilaciclib粮草先行！

生物_医药_科研 2019-06-06

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《南皮县志·风土志下·歌谣》云：兵马不动，粮草先行。目前化疗仍是广泛期小细胞肺癌治疗的重要武器，然而，化疗引起的骨髓抑制一直是限制化疗应用的急性毒性之一。Trilaciclib是一种高选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可以在化疗期间保护造血干细胞、前体细胞和免疫系统功能。2019年ASCO大会报道了一项Trilaciclib联合拓扑替康化疗提高化疗耐受性的研究结果（abstr 8505），Trilaciclib有望成为广泛期小细胞肺癌化疗之战的保障粮草。

研究内容

该研究是一项双盲、安慰剂对照的多中心II期研究 (NCT02514447 )。纳入既往经治的广泛期非小细胞肺癌患者，随机于每周期第1-5天接受Trilaciclib (240 mg/m²) 联合拓扑替康 0.75 mg/m²，Trilaciclib（240 mg/m²) 联合拓扑替康 (1.5 mg/m²)，或安慰剂联合拓扑替康 (1.5 mg/m²)iv治疗，每21天为一个周期。除第一周期不允许接受预防性生长因子治疗外，患者治疗期间可接受标准支持治疗。主要研究终点包括：安全性、耐受性、骨髓抑制程度以及疗效。

研究将91例患者随机分组：

30例患者接受了Trilaciclib (240 mg/m²) 联合拓扑替康 0.75 mg/m²；

32例患者接受了Trilaciclib (240 mg/m²) 联合拓扑替康 (1.5 mg/m²)；

28例患者接受了安慰剂联合拓扑替康 (1.5 mg/m²) 治疗。

在接受拓扑替康 1.5 mg/m²治疗的患者中，Trilaciclib组较安慰剂组显著降低严重嗜中性粒细胞减少症的发生(40.6% vs 75.6%, p = 0.016)、显著缩短第一周期发生严重嗜中性粒细胞减少症的持续时间(2 天 vs 8 天, p≤ 0.0001)。在治疗≥5周时，Trilaciclib联合治疗组患者较安慰剂联合组的红细胞输注、集落细胞刺激因子治疗及各种原因引起的化疗减量发生率更低。在接受拓扑替康 (1.5 mg/m²) 的患者中，Trilaciclib联合治疗组患者与安慰剂联合组的疗效相当。中位PFS均为4.2 个月（HR = 0.83）。

综上，Trilaciclib联合拓扑替康较安慰剂联合拓朴替康治疗，可减轻骨髓抑制，提高耐受性。该研究显示了在传统化疗的基础上，Trilaciclib联合治疗提高了经治广泛期非小细胞患者的临床获益。

点评丨周清教授、张一辰博士

广东省人民医院广东省肺癌研究所

首先，我们不妨来看看这一阳性临床研究结果的背后，选择性CDK4/6抑制剂保护骨髓造血的机制是什么？在小细胞肺癌治疗中，CDK4/6抑制剂与化疗联用的科学依据如何？

解决化疗相关骨髓抑制的思路之一是寻找可以保护骨髓造血细胞功能的药物。化疗的剂量限制性毒性对正常的增殖细胞均有作用，特别是造血干细胞和前体细胞。既往研究认为：选择性地抑制正常细胞增殖，而非抑制肿瘤细胞增殖，可能使正常细胞免于化疗相关毒性。进一步研究发现：骨髓造血干细胞和前体细胞的增殖高度依赖CDK4/6，而许多种肿瘤并不依赖CDK4/6增殖（特别是RB失活的肿瘤、小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌和前列腺癌等）。因而，在上述肿瘤中，CDK4/6抑制剂可能通过抑制骨髓前体细胞增殖，使骨髓造血细胞免于化疗的杀伤，进而起到保护作用。而由于CDK4/6抑制剂不影响上述肿瘤细胞增殖，上述肿瘤细胞仍然无法逃脱化疗的杀伤作用。因此，CDK4/6抑制剂与化疗联合起到了1+1＞2的作用。

基于这一基础，CDK4/6抑制剂Trilaciclib应运而生。2016年Molecular Cancer Therapeutics杂志、2017年Science Translational Medicine上相继发表了CDK4/6抑制剂Trilaciclib可以保护骨髓造血干细胞免于化疗耗竭的临床前研究基础，阐述了其间断给药保护骨髓造血细胞免于化疗引起骨髓抑制的机制。综上，我们不难总结出这些研究提示的CDK4/6抑制剂用于骨髓保护作用的特点：瘤种选择性。这也为本届ASCO报道的小细胞肺癌阳性临床结果提供了研究基础。

结合本次ASCO研究结果与既往研究，Trilaciclib联合化疗在小细胞肺癌的科学依据与临床数据均提示了临床获益的可能性。总体而言，这一系列研究为从科学减轻毒副反应的角度，为化疗为主的广泛期小细胞肺癌治疗提供了提高临床获益的崭新思路和有力证据。那么这一研究结果对目前小细胞肺癌的治疗格局将会产生何种影响呢？

2018年New England Journal of Medicine报道了Impower 133研究，证实了广泛期小细胞肺癌患者一线接收atezolizumab联合化疗（依托泊苷+卡铂）较安慰剂联合和化疗（依托泊苷+卡铂）组显著延长中位生存期和无进展生存期，奠定了atezolizumab联合化疗在广泛期小细胞肺癌患者治疗中的一线地位。那么Trilaciclib是否也将为atezolizumab联合化疗保驾护航呢？目前一项trilaciclib+atezolizumab+化疗对比atezolizumab+化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的II期研究（NCT03041311）正在进行中，让我们拭目以待。

评价文献：

Effect of trilaciclib, a CDK 4/6 inhibitor, on myelosuppression in patients with previously treated extensive-stage small cell lung cancer receiving topotecan.J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 8505)

参考文献：

1.Preclinical Characterization of G1T28:A Novel CDK4/6 Inhibitor for ReductionofChemotherapy-InducedMyelosuppression.MolCancerTher.2016 May;15(5):783-93.

2.Transient CDK4/6 inhibition protects hematopoietic stem cells from chemotherapy-induced exhaustion. Sci Transl Med. 2017 April 26; 9 (387).

3.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 6;379(23):2220-2229.

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