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观察不同时期溃疡性结肠炎（UC）诊治指南的变迁，可以反映出UC诊疗模式的发展趋势，从而指导临床实践，不断改善患者的治疗结局。 UC是一种病变位于结肠的慢性炎症疾病，在世界范围内发病率增加。 美国和欧洲各有近100万人受到这种疾病的影响，在全球范围内更多。 2010年，美国胃肠病学会（ACG）首次发布了UC的临床诊治指南。在其后的近10年时间，随着多种创新药物的出现，UC的诱导治疗、优化治疗和疾病监测的模式经历了相当大的发展，但同时疾病管理路径也变得越来越复杂。 2019年2月，ACG时隔9年发布了新版“溃疡性结肠炎临床诊治指南”，与之前一版指南相比出现了较大变化，更新了很多内容。本文对比和总结了新版指南的变化和更新之处，供广大临床医生参考。 新版指南在这一部分描述了UC的诊断、疾病活动度评估和一些预后因素。UC常见的症状包括血便、黏液脓血便、里急后重、腹部包块等。UC的确诊需要与感染性疾病进行鉴别诊断，下消化道内镜检查和组织学确诊是UC诊断必要的部分。 一旦诊断明确，评估疾病的严重程度尤为重要。新版指南结合了患者报告结局（PRO）、实验室检查和内镜检查，提出了新的疾病活动程度分级。详见表1、图1和表2。 表1. 溃疡性结肠炎活动程度分级 图1. 溃疡性结肠炎内镜下表现 表2. 溃疡性结肠炎内镜活动指数 指南总结了手术切除和预后不良的高危因素。包括广泛型结肠炎、需要系统激素治疗、诊断时年龄低、C反应蛋白（CRP）或红细胞沉降率（ESR）升高与较高的手术切除率有关。诊断时年龄<40岁，广泛型结肠炎、严重的内镜表现、需要住院、CRP高和低血清白蛋白是预后不良的高危因素。 关键概念 1. 应尽可能由具有胃肠道病理学专业知识的病理学家参与结肠镜检查，并对受累和未受累区域进行活检以确诊UC。 新版指南提到了对“未受累区域”取活检的概念。 2. 如果末端回肠正常，除非有其他症状或发现提示近端胃肠道受累或诊断倾向于克罗恩病，否则不需要通过上消化道内镜和横断面成像进一步检查胃和小肠。 指南新增内容，减少不必要的胃和小肠部位的检查。 3. 粪钙卫蛋白可作为UC患者一个非侵入性的疾病活动标志物，并且可以评估治疗反应和复发。 新版指南增加了关于粪钙卫蛋白的内容。 推荐意见 1、建议在疑似UC患者中，进行粪便检测以排除艰难梭菌（C.diff）感染（强烈推荐，证据质量非常低）。 新版指南对艰难梭菌的推荐力度加大，推荐人群范围增加。 2. 不推荐使用血清学抗体检测来确定或排除UC的诊断（强烈推荐，证据质量非常低）；不推荐使用血清学抗体检测来判断UC的预后（强烈推荐，证据质量极低）。 新版指南进一步明确，不推荐进行血清学抗体检测。 UC的治疗目标不仅局限于症状的缓解，还需要达到内镜下黏膜愈合。此外，还需要研究更多的非入侵性的炎症标志物，例如粪钙卫蛋白，来评估疾病的活动性、治疗的反应和炎症活动情况。 关键概念 1. 无激素缓解是根据不需要持续使用激素时的症状、内镜检查结果或疾病的影响来定义。症状缓解与患者报告结局的改善相关，内镜下黏膜愈合定义为黏膜完整、无脆性改变。深度缓解是同时达到症状缓解和内镜下黏膜愈合，是治疗的首选目标。 新版指南给出了黏膜愈合的定义，提出症状缓解+内镜下黏膜愈合是UC治疗首选目标，新增了深度缓解的概念。 推荐意见 1. 建议UC患者的治疗目标为达到黏膜愈合【定义为炎症改变消退（Mayo内镜评分为0或1）】，持续的无激素缓解，并预防住院和手术（有条件的推荐，低质量的证据）。 旧版指南的治疗目标为：诱导和维持症状缓解，改善生活质量，减少对长期使用激素的需求和最小化癌变风险。新版指南强调将黏膜愈合作为治疗目标，并提出要达到持续的无激素缓解。 2. 当内镜检查不可行或无法评估黏膜愈合情况时，建议将粪钙卫蛋白（FC）作为内镜检查的替代方法（有条件的推荐，证据质量非常低）。 新指南增加了粪钙卫蛋白替代内镜检查的推荐。 新版指南认为中度和重度UC的管理原则相似，将二者放在一起讨论。新版指南中，对UC患者的管理推荐，不仅基于患者炎症活动的情况，还基于疾病的预后因素。 5-氨基水杨酸（5-ASA）可用于中度UC患者的诱导缓解，系统激素治疗、抗TNF治疗、维多珠单抗、托法替尼可用于中重度UC患者的诱导缓解。硫嘌呤类药物起效较慢，不适用于中重度UC患者的诱导缓解。 推荐意见 1. 对任何疾病范围的中重度活动性UC患者，推荐口服系统性糖皮质激素诱导缓解（强烈推荐，证据质量中等）。 旧版指南，中度UC患者使用激素的推荐，是在氨基水杨酸类失效的患者中或需要快速改善疾病的患者中使用。新版指南推荐应直接在中-重度活动性UC患者中使用口服糖皮质激素。 2. 中重度活动性UC患者，不推荐单用硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤治疗诱导缓解（强烈推荐，证据质量低）。 旧版指南在轻中度广泛型结肠炎的患者管理推荐中指出，对于口服激素无效的中度患者，使用6-MP和硫唑嘌呤是有效的。 3. 在5-ASA治疗失败的中重度活动性UC患者中，使用抗肿瘤坏死因子（抗TNF）治疗诱导缓解，不建议联合使用5-ASA增加临床疗效（有条件的推荐，低质量证据）。 新指南明确了不推荐抗TNF药物与5-ASA联合治疗。 4. 中重度活动性UC患者，推荐使用维多珠单抗诱导缓解（强烈推荐，证据质量中等）。 新版指南推荐维多珠单抗作为中重度活动性UC治疗的一线生物制剂。 5. 既往抗TNF治疗失败的中重度活动性UC患者，推荐使用维多珠单抗诱导缓解（强烈推荐，中等证据质量）。 新版指南推荐维多珠单抗也可以用于治疗抗TNF药物失败的UC患者。 6. 中重度活动性UC患者，推荐托法替尼10mg口服每日两次，治疗8周以诱导缓解（强烈推荐，证据质量中等）。 新指南增加了小分子药物托法替尼的治疗推荐。 激素不推荐用于维持缓解，激素诱导缓解后，可使用硫嘌呤药物维持。使用抗TNF药物、维多珠单抗或托法替尼诱导缓解后，推荐继续使用相同药物进行维持缓解。 推荐意见 1. 不推荐使用系统性糖皮质激素维持缓解（强烈推荐，中等质量的证据）。 旧版指南提到，UC患者不能长期使用激素治疗。新版指南明确不推荐激素不能用于维持治疗。 2. 对于使用激素诱导缓解的中重度活动性UC的患者，推荐使用巯嘌呤类药物维持缓解，而不是使用激素或不进行药物治疗（条件性推荐，证据质量低）。 旧版指南提到，硫唑嘌呤或6-MP可帮助激素依赖的患者进行激素减量。新版指南明确了巯嘌呤类免疫抑制剂的定位，用于激素诱导后的维持治疗。 3. 既往中重度活动性UC现已缓解的患者，不推荐使用甲氨蝶呤维持缓解（有条件推荐，证据质量低）。 指南新增内容，明确不推荐甲氨蝶呤用于UC的维持缓解。 4. 使用维多珠单抗诱导缓解的中重度活动性UC患者，推荐继续使用维多珠单抗维持缓解（强烈推荐，中等质量证据）。 新指南推荐维多珠单抗用于UC的维持治疗。 5. 使用托法替尼诱导缓解的中重度活动性UC患者，推荐继续使用托法替尼维持缓解（强烈推荐，中等证据质量）。 指南新增内容，推荐托法替尼用于UC的维持治疗。 新版指南明确列出了急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）的定义，并作为单独的一个类型进行讨论。指南推荐，ASUC患者应住院治疗。建议检查患者C.diff感染情况，并通过内镜检查判断疾病活动情况、同时进行组织活检诊断巨细胞病毒（CMV）感染。 ASUC治疗应给予静脉激素。激素治疗无效的患者，可以选择环孢素或英夫利西单抗治疗。药物治疗无效的患者需要进行手术切除。 关键概念 1. 所有因急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）入院的患者，均应进行粪便检查以排除艰难梭菌感染（CDI）。 2. 所有ASUC患者应在入院后72小时内，最好是24小时内，接受软式乙状结肠镜检查。用于评估内镜下炎症的严重程度，并获取活检样本以检测CMV结肠炎。 新版指南明确了接受软式乙状结肠镜检查的推荐时间。 3. 对ASUC患者，应避免使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物和具有抗胆碱能副作用的药物。 新版指南明确指出ASUC患者应避免使用的药物类别。 推荐意见 1. 在ASUC患者中，推荐预防深静脉血栓（VTE）（强烈推荐，证据质量低）。 旧版指南的重度UC管理部分，提到需要预防VTE的发生，新版指南作为正式推荐列出。 2. 推荐对ASUC患者检测CDI（强烈推荐，证据质量中等）。 旧版指南仅提到ASUC患者需排除肠道病原体和C.diff的感染，新版指南作为正式推荐列出。 3. ASUC合并CDI感染的患者，推荐用万古霉素而非甲硝唑治疗CDI（强烈推荐，证据质量低）。 新版指南中，甲硝唑和万古霉素在ASUC患者CDI的治疗位置被明确。 4. ASUC患者，推荐使用甲泼尼龙60mg/d或氢化可的松100mg 3-4次/d，诱导缓解（强烈推荐，证据质量低）。 新版指南明确了糖皮质激素的推荐使用剂量。 5. 环孢素治疗获得缓解的ASUC患者，建议使用维多珠单抗维持缓解（条件性推荐，证据质量极低）。 新指南提出ASUC患者环孢素诱导缓解之后，可以使用维多珠单抗维持治疗。 中重度UC的诱导缓解 1. 中重度活动性UC患者，推荐使用维多珠单抗诱导缓解（强烈推荐，证据质量中等）。 2. 既往抗TNF药物治疗失败的中重度活动性U患者，推荐使用维多珠单抗诱导缓解（强烈推荐，中等证据质量）。 抗整合素药物维多珠单抗是中-重度UC诱导缓解的有效疗法。该疗法靶向肠道黏膜免疫系统（抑制α4β7整合素蛋白），因此与作用于全身的免疫药物相比，该疗法具有更好的安全性，且感染风险较低。 在GEMINI 1试验中，374名患者进行随机分组，在第0、2周接受维多珠单抗或安慰剂治疗，另外有521名患者进入开放标签的维多珠单抗治疗组。在本研究中，约40％的患者在入组前出现抗TNF药物治疗失败或不耐受。维多珠单抗治疗组，第6周临床缓解和黏膜愈合比例分别为16.9％和40.9％，而安慰剂组分别为5.4％和24.8％。开放标签队列，患者的缓解率与随机对照试验维多珠单抗治疗组相当。 GEMINI 1研究的事后分析表明，对于抗TNF药物治疗失败的患者，维多珠单抗诱导治疗的效果显著优于对照组。另外三篇系统评价的研究显示，维多珠单抗诱导UC缓解效果优于对照组。 首先使用局部作用的药物，再使用全身性免疫抑制治疗，是目前新的UC治疗策略。根据平衡疗效和安全性的一般原则，应在使用全身治疗前先进行局部治疗。例如，在远端结肠炎患者进行全身治疗之前，使用局部直肠治疗；或在使用全身性激素之前使用布地奈德制剂。与之相类似，使用全身作用的抗TNF药物或小分子免疫抑制药物之前，考虑使用肠道选择性抗整合素药物（维多珠单抗）是合理的。 中重度UC的维持缓解 1. 使用维多珠单抗诱导缓解的中重度活动性UC患者，推荐继续使用维多珠单抗维持缓解（强烈推荐，中等质量证据）。 维多珠单抗可有效维持UC患者的缓解。 一项系统评价和荟萃分析，纳入了4项研究，606名患者。结果表明，维多珠单抗维持缓解效果优于安慰剂，且两组不良事件或严重不良事件发生率无统计学差异。 维多珠单抗用于维持治疗的关键性试验发现，对诱导治疗有反应的患者，第6周随机分为维多珠单抗维持治疗（每8周静脉注射300mg）或安慰剂。维多珠单抗治疗组，第52周维持缓解率为40％，而安慰剂组仅为16％。事后分析结果表明，未接受过抗TNF药物治疗的患者，比先前接受过抗TNF药物治疗的患者更有可能对维多珠单抗治疗持续应答。 ASUC的维持缓解 环孢素治疗获得缓解的ASUC患者，建议使用维多珠单抗维持缓解（条件性推荐，证据质量极低）。 最近的研究表明，使用钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢菌素或他克莫司）快速诱导缓解的患者，可以使用维多珠单抗维持治疗。11例UC患者接受钙调神经磷酸酶抑制剂和维多珠单抗联合治疗，之后桥接维多珠单抗单药维持治疗，55％的患者在第14周达到无激素临床缓解吗，1年时无激素缓解率为45％。 注：维多珠单抗尚未在中国大陆获批上市 参考文献： 1. Rubin DT et al. Am J Gastroenterol. 2019 Mar;114(3):384-413. 2. Kornbluth A et al. Am J Gastroenterol. 2010 Mar;105(3):501-523.
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