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专题笔谈│肠道微生物组与儿童细菌性肺炎 孙 新，张 娟 中国实用儿科杂志 2018 Vol.33（9）：699-702 摘要 肠道菌群是寄居在人体肠道内的微生物群落的总称， 它可以通过增加肠道外T细胞的数量、 产生短链脂肪酸、 增强口服耐受及控制炎症等途径影响全身免疫系统。肠道菌群失调可能参与多种疾病的发生过程。动物实验发现， 正常肠道菌群有利于增加机体抵抗细菌性肺炎的肺部免疫， 这种肠道和肺部相互影响的作用被称为“肠-肺轴（gut-lung axis）”。虽然， 关于“肠-肺轴”的具体机制仍待进一步研究， 但“肠-肺轴”的提出对于采用微生态制剂、 粪菌移植调节或恢复肠道菌群进而治疗肺部疾病提供了新思路。 关键词 肠道微生物；细菌性肺炎；肺炎 作者单位： 西儿科，陕西 西安 710032 人类与微生物之间的关系，从列文虎克所处时代起就开始受到科学界的关注。近年来，由于高通量测序及分析技术的发展，关于微生物组作用及其与人类健康关系的知识不断被完善，微生物组与人类健康成为研究热点。微生物组研究的进步对于人类健康与疾病、疾病的临床及治疗有深远意义。本文就肠道微生物组与儿童细菌性肺炎的关系进行阐述。 1 肠道微生物组概述 肠道微生物组是指定植在人体肠道中的所有微生物基因组的总和。这些微生物不仅种类繁多而且数量惊人。据估计肠道内的微生物总数高达1×1014个，约为人体细胞数量的10倍，多达400～1000种［1-3］。然而，不同个体或相同个体的不同生命时期，肠道菌群不尽相同［4］。1900年，法国医生亨利德席尔提出胎儿的生长环境是无菌的，但是后来研究发现胎儿的胎膜、羊水、胎盘及胎肠中均有微生物存在，因此，学者们认为人体微生物起源于胎儿期［5］。生后2岁左右，儿童体内肠道微生物与成人水平相似，达到相对稳定状态［6］。但婴幼儿肠道菌群易受多种因素影响，包括喂养方式、抗生素、肠道感染及宿主的免疫状态等［7-11］。肠道菌群的改变会引起肠道微生态失衡，最显著特点为有益菌属数量显著降低，机会致病菌大量增长，从而使健康受到威胁。 2 肠道微生物组与肺部免疫 肠道微生物组是驱动出生后免疫系统发育成熟和诱导免疫耐受的重要因素。肠道微生物组通过增加肠道外T细胞的数量、 产生短链脂肪酸、 增强口服耐受及控制炎症等途径影响全身免疫系统［12］。黏膜免疫系统（mucosal immune system，MIS）是指广泛分布于胃肠道、 呼吸道、 泌尿生殖道黏膜下及一些外分泌腺体处的淋巴组织， 是发挥局部免疫功能的主要场所， 其中肠道是机体内最大的免疫器官， 大约80%的免疫生成细胞分布于肠道黏膜相关淋巴组织（GALTs）［13］。Gill等［14］报道了肺部免疫、 黏膜免疫系统及肠道微生物组之间的关系： 肠道微生物群的变化导致下游免疫反应的改变， 影响免疫系统的发育， 从而影响远端黏膜器官的免疫反应（如肺部， 继而导致肺部炎症的形成）； 免疫系统异常反之又会影响肠道微生物群的组成， 从而又影响远端黏膜系统免疫反应， 引发肺部免疫失衡。一项早期研究发现， 在小鼠鼻腔中接种2.5 μL微生物培养液， 之后可以在其肠道中检测到同样的液体［15］。另有研究表明， 肠道微生态失调或许与肺部炎症同时存在。例如， 研究发现133例肠易激综合征（IBS）患者中有33%均患有不同程度的呼吸道疾病， 在这些呼吸道疾病患者中约50%半患有哮喘［16］。另一项研究发现， 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者合并溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的风险是健康人群的3倍［17］。这种肠道和肺部相互影响的作用可以运用传统中医理论概括为“肺与大肠互表里”， 现代医学将其称为“肠-肺轴（Gut-Lung axis）”。 3 肠道微生物组与儿童细菌性肺炎 肺炎是儿科最常见的呼吸道疾病， 严重威胁儿童健康。在我国， 儿童细菌性肺炎以肺炎链球菌肺炎最为多见。有研究通过动物实验证实， 与对照组相比， 抗生素联合清除小鼠肠道菌群， 并给予鼻腔接种肺炎链球菌的实验组小鼠生存能力显著降低， 肺泡巨噬细胞吞噬病原体的能力明显减弱［18］。Tsay等［19］发现肠道菌群可以通过增强Toll样受体4（TLR4）的表达减轻大肠埃希菌引起的肺炎。金黄色葡萄球菌也是引起儿童肺炎的常见病原体之一， Gauguet等［20］报道， 肠道菌群失调的小鼠和正常对照小鼠同时感染金黄色葡萄球菌，对照小鼠可以通过上调辅助性T淋巴细胞Th17途径产生大量IL-22及中性粒细胞， 增加机体抵抗病原体的能力， 菌群失调的小鼠尤其是缺乏分界丝状菌（SFB）的小鼠却无法通过此途径对抗病原体。Fagundes等［21］发现无菌小鼠对肺炎克雷伯杆菌的易感性明显高于正常小鼠。有人发现，肠道菌群与肠黏膜树突状细（CD103 CD11b DCs）相互作用， 可以诱导能够产生IL-22的3型固有淋巴细胞（IL-22 ILC3）表面表达CCR4归巢受体， 肺泡上皮细胞表面CCL17与CCR4结合后被激活， 促进IL-22 ILC3进入新生儿小鼠肺部产生大量IL-22进而增强小鼠对抗肺炎的肺部免疫［22］。研究亦发现， 新生小鼠对肺炎的抵抗力取决于肠道共生菌驱动的IL-22 ILC3向肺部的转移， 清除肠道菌群或选择性剔除肠道树突状细胞CD103 CD11b DCs后小鼠对肺炎的易感性明显增加［23］。近期研究表明， 肠道菌群也可以通过Nod2和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）促进小鼠对肺炎链球菌及肺炎克雷伯菌肺炎的抵抗能力［24］。 4 益生菌与儿童细菌性肺炎 益生菌被定义为， “当足量补充时， 对宿主健康有益的活的微生物”。益生菌可以通过增强细胞免疫和体液免疫调节系统免疫应答。作为微生态制剂， 益生菌在临床有着广泛应用， 它不仅能够调理人体胃肠功能， 而且对于一些呼吸道疾病也有着良好的保护作用。加拿大一项研究采用微观模拟分析模型及相关文献资料， 结果表明在人群中使用益生菌可以减少呼吸道感染次数及持续时间， 降低抗生素使用及患者的病假天数［25］。一项随机对照研究分析了益生菌对于呼吸机相关肺炎（VAP）的效果，结果发现益生菌与VAP的发生率降低显著相关，表明益生菌可能降低机械通气患者的VAP发生风险［26］。研究报道加热灭活的加氏乳杆菌可以增强小鼠抵抗肺部感染的防御功能， 并推测这种肺部免疫功能的增加可能与益生菌引起的肠道菌群的改变相关［27］。鼠李糖杆菌作为益生菌之一，不仅有助于减轻肠道伤寒沙门菌感染， 而且可以降低肺部链球菌负荷量， 避免病原菌的血液传播， 从而增加肺部感染抵抗能力， 促进疾病的恢复［28］。另一项体外实验发现， 乳酸杆菌培养上清对于肺炎克雷伯菌亦具有良好的抑制作用［29］。 5 粪菌移植与儿童细菌性肺炎 儿童粪菌移植即粪微生态移植（FMT），是将经过医学规程严格筛查的健康个体（供体）的新鲜或冻存粪便经稀释、过滤制备的粪菌液以及粪便中的天然抗菌物质通过鼻胃管、十二指肠空肠管、胃镜、结肠镜、直肠导管等技术移植到患儿消化道内，重建肠道菌群平衡，恢复肠道菌群的多样性，修复肠黏膜屏障， 调控炎性反应， 维持肠道内环境稳定， 达到对特定肠道内和肠道外疾病的治疗作用［30］。目前FMT主要用于治疗艰难梭菌感染（CDI），平均治愈率为87%～90%［31］。对于其他一些菌群失调相关性疾病，如炎症性肠病（IBD）、IBS、慢性便秘及代谢综合征等疾病进行研究，FMT均显示出一定的疗效［32-37］。研究发现，将对照小鼠的肠道菌群移植给清除肠道菌群的小鼠后，实验鼠肺组织中肺炎链球菌的数量明显降低，肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-10水平恢复正常［18］。无菌小鼠接受同龄正常小鼠的肠道菌群后对于肺炎的抵抗能力明显增加，生存率显著提高［23］。尽管关于FMT在呼吸道疾病中的应用少见报道，但是随着肠道菌群与肺部免疫研究的不断深入，FMT在儿童肺部疾病的临床治疗中仍然显示出良好的应用前景。 综上，随着高通量测序分子生物学技术的发展，人们对肠道菌群的结构和功能有了越来越全面的了解。正常的肠道菌群及代谢产物在人体内能够发挥营养代谢、 调节机体免疫以及抗菌等作用。肠道菌群的紊乱则可引起很多疾病，“肠-肺轴”理论认为，肠道菌群参与肺部疾病的发生。虽然关于“肠-肺轴”的具体机制仍待进一步研究，但“肠-肺轴”的提出对后续采用微生态制剂或FMT调节或恢复肠道菌群，进而为治疗如细菌性肺炎、支气管哮喘、难治性肺结核等肺部疾病提供了新的思路。 参考文献 (略) （2018-06-15收稿） |
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