最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之HER2

近些年，随着分子生物学的研究发展，肿瘤分子靶向治疗已成为临床肿瘤治疗的热点，临床实践已证实肿瘤分子靶向治疗理论的正确性和可行性。与传统的放、化疗等肿瘤治疗方法相比，肿瘤的分子靶向治疗特异性强，疗效明显、人体对药物的耐受性好，且毒副反应也较小。肿瘤分子靶向治疗中，选择一个有效的分子靶点（分子标志物）非常重要，前面我们已经介绍过一部分肿瘤常见分子标志物

今天，继续跟大家分享最新版生物标志物：肿瘤常见分子标志物之HER2。

HER2是乳腺癌和胃癌靶向治疗中重要的分子生物标志物。

HER2是人表皮生长因子受体（HER）家族成员之一，该家族成员还包括HER1/EGFR、HER3/和HER4^[1]。HER2编码的是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶活性区三部分组成。

▲HER家族包括HER1/2/3/4，是一种跨膜蛋

HER2基因最早发现于大鼠的神经系统肿瘤细胞中，被命名为NEU基因；之后发现与病毒ERBB2基因结构相似，又称为ERBB2基因；最后发现其编码的蛋白与人表皮生长因子受体（HER）结构相似，所以又有了HER2（人表皮生长因子受体2）的别名。

现在官方更认可ERBB2基因，有时我们也会叫它的别名：NEU；HER-2；CD340；HER2。就从目前市场使用情况来看，HER2应该是我们最常用的。

▲HER2基因信息

HER2是重要的原癌基因之一，其表达的蛋白具有酪氨酸激酶活性（不明白的可以查阅：一叶知因丨基因科普微视频之激酶和激酶抑制剂）。同时，HER2作为跨膜蛋白，它们可以在细胞表面与生长因子等结合，导致下游信号传导，促进细胞生存、增殖、血管生成和分化。HER2通常表达于乳腺和皮肤以及胃肠道、生殖系统、呼吸道和尿道的上皮细胞。

HER2通过二聚体化，也就是两个HER家族的单体蛋白结合在一起，成为一个二聚体蛋白（这其中，可以两个HER2单体结合在一起，成为一个HER2的同源二聚体；也可以是HER2与HER1、或者HER3、或者HER4组成异源二聚体）。二聚体与这些配体结合之后，就被激活（磷酸化），并且进一步激活下游信号通路当中的蛋白。下游信号通路最主要的有2个：一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK 通路，另一条是 PI3K/Akt/mTOR 通路。其他通路还有：PLC-γ通路，JAK-STAT通路。

▲HER2信号通路图

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HER2临床变异

⑴  HER2/ERBB2最常见的变异是与HER2过表达相关的基因扩增^[2]。

⑵ 一些HER2/ERBB2体细胞突变也能导致HER2的激活。

⑶ HER2/ERBB2基因融合也有报道，但是很罕见。

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HER2变异频率

⑴  HER2基因扩增：

乳腺癌(10.5%~19.3%)、胃癌(4.7%~12.2%)、胃食管交界处癌（GEJ）(11.3%~24.0%)、膀胱癌(3.6%~12.4%)的发生率最高^[2-7];

⑵ HER2体细胞突变（激活或不激活）：

膀胱癌(11.6%)、小肠(8.1%)和壶腹癌(5.9%)发生频率最高；在乳腺癌中也观察到，频率较低(2.7%)^[8]；

⑶  HER2基因融合：

食道癌(1.7%)、肺癌(1.7%)、乳腺癌(1.4%)和宫颈癌(1.4%)中均有报道^[2,9]。

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当前FDA批准HER2靶向药物

⑴ Ado-trastuzumab emtansin（T-DM1）：与微管抑制剂结合的HER2靶向抗体药物^[10]。

曲妥珠单抗-小分子偶联物（Ado trastuzumab emtansine）是一种靶向HER2的抗体药物偶联物。抗体部分是曲妥珠单抗，小分子部分是细胞毒素DM1，为微管抑制剂。

✦ 针对紫杉烷和曲妥珠单抗新辅助治疗后有残留侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者。

✦ 既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类单药或联合治疗的，HER2阳性转移性乳腺癌。且必须接受过针对转移性疾病的治疗，或者完成辅助治疗后6个月内疾病复发。

⑵ 拉帕替尼（Lapatinib）：针对HER1/EGFR和HER2的可逆酪氨酸激酶抑制剂^[11]。

✦ 联合卡培他滨治疗HER2过表达的晚期或转移性乳腺癌（既往接受过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗，并且曲妥珠单抗治疗进展）。

✦ 联合来曲唑治疗HR+、HER2过表达的转移性乳腺癌（绝经后患者，适用于内分泌治疗）。

⑶ 来那替尼（Neratinib）：针对HER1/EGFR、HER2和HER4的不可逆酪氨酸激酶抑制剂^[12]。

✦ HER2过表达/扩增的早期乳腺癌成人患者在曲妥珠单抗为基础的辅助治疗后的延长辅助治疗。

⑷ 帕妥珠单抗（Pertuzumab）：HER2/neu受体拮抗剂^[13]。

✦ 联合曲妥珠单抗和化疗，用于HRE2阳性、局部晚期、炎性乳腺癌或早期乳腺癌（直径大于2cm或淋巴结阳性）的术前新辅助治疗。

✦ 联合曲妥珠单抗+化疗辅助治疗HER2阳性、高复发风险的早期乳腺癌的术后辅助治疗。

✦ 联合曲妥珠单抗和多西他赛，治疗既往未接受过抗HER2治疗和针对转移性疾病的化疗的HER2阳性转移性乳腺癌。

⑸ 曲妥珠单抗（Trastuzumab）：HER2/neu受体拮抗剂^[14]。

✦ HER2过表达的乳腺癌。

✦ HER2过表达的转移性胃腺癌和胃食管交界腺癌。

✦ 与透明质酸酶（一种内切糖苷酶）联合用于治疗HER2过度表达的乳腺癌^[15]。

✦ 曲妥珠单抗生物类似物:曲妥珠单抗-dkst^[16]、曲妥珠单抗-dttb^[17]、曲妥珠单抗-qyyp^[18]治疗HER2过表达乳腺癌和HER2过表达转移性胃癌或GEJ腺癌；曲妥珠单抗-pkrb^[19]治疗HER2过表达乳腺癌。

附：国产马来酸吡咯替尼片（pyrotinib，艾瑞妮）是恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括HER1/EGFR、HER2和HER4。2018年8月，中国药监局批准吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往接受过蒽环类和紫杉类化疗的HER2阳性复发或转移性乳腺癌患者。

▲国产马来酸吡咯替尼片（pyrotinib，艾瑞妮）

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HER2检测建议

✦ 对于乳腺癌患者：

⑴ 应该对所有新的原发灶或新的转移灶进行HER2检测；

⑵ HER2检测应使用经验证的免疫组化方法进行检测；

⑶ 被认为是不确定的标本（IHC 2+）应使用原位杂交（ISH）进行验证，或采集新的样本重新使用IHC和ISH进行检测评估^[20]；

⑷ ISH检测中，双探针法优于单探针法。

✦ 对于可能接受曲妥珠单抗治疗的胃癌或GEJ癌患者：

⑴ 应该对局部晚期、复发性或转移性腺癌进行HER2过表达/HER2扩增检测；

⑵ 对原发灶或转移灶的活检或切除标本应进行免疫组化检测；

⑶ 细针穿刺（FNA）样本可以做成蜡块进行IHC检测^[21]；

⑷ 由于肿瘤内的异质性，建议评估6-8个活检标本的多个切面；

⑸ 可疑标本（IHC 2+）应使用原位杂交（ISH）进行重新评估。

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FDA批准的HER2伴随诊断方法

目前，FDA批准用于HER2伴随诊断的产品有11款；

涉及的癌种为：乳腺癌、胃癌及GEJ癌；

涉及的靶向药为：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，T-DM1；

涉及的技术方法有：FSIH，CISH，IHC和NGS。（详见下图）

包括 Caris Molecular Intelligence Profle 和 Guardant360 在内的其他商用和经过验证的生物标志物检测服务也将ERBB2纳入其检测panel中。

参考资料：

1. Furrer. In: Lemamy, editor. Cancer Prognosis. 2018. 

2. Meric-Bernstam. Clin Cancer Res. 2019;25:2033. 

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6. Pathmanathan. Asia Pac J Clin Oncol. 2017;13:249. 

7. Tanner. Ann Oncol. 2005;16:273. 

8. Petrelli. BreastCancer Res Treat. 2017;166:339. 

9. Mazières. JCO. 2013;31:1997. 

10. Ado-trastuzumab emtansine PI. 

11. Lapatinib PI. 

12. Neratinib PI. 

13. Pertuzumab PI. 

14. Trastuzumab PI.

15. Trastuzumab and hyaluronidase-oysk PI. 

16. Trastuzumab-dkst PI. 

17. Trastuzumab-dttb PI. 

18. Trastuzumab-qyyp PI. 

19. Trastuzumab-pkrb PI. 

20. Wolff. Arch Pathol Lab Med.2018;142:1364. 

21. Bartley. JCO. 2017;35:446. 

22. INFORM HER-2/neu Gene Detection System PI. 

23. PathVysion HER-2 DNA Probe Kit PI. 

24. PATHWAY anti-HER2/neu (4B5)Rabbit Monoclonal Primary Antibody PI. 

25. InSite Her-2/neu KIT PI. 

26. SPOT-LIGHT HER2 CISH Kit PI. 

27. Bond Oracle HER2 IHC System PI. 

28. HER2 CISH pharmDx Kit PI.

29. INFORM HER2 Dual ISH PI. 

30. FoundationOne PI. 

31. HercepTest PI. 

32. HER2 FISH pharmDx Kit PI.

33.Bazell R. Her-2: The making of herceptin, a revolutionary treatment for breast cancer[M]. Random House, 2011.

33.EsTEva F J, Hortobagyi G N. Gaining ground on breast cancer[J]. Scientific American, 2008, 298(6): 58-65.