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BRCA突变会导致同源重组缺陷（Homologous Recombination Defciency，HRD），这意味着细胞不太可能修复DNA（双）链的断裂，因此，更有可能发生多种会导致癌症的基因突变。 BRCA1/2常见germline及somatic突变 · 遗传性癌症综合征的标志物：BRCA1/2的致病（可能致病）突变会增加罹患乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌及其他癌症的风险。 · HRD肿瘤对某些治疗更为敏感，包括铂类化疗和PARP抑制剂。 PARP1是一种在修复单链DNA断裂过程中至关重要的酶，在存在BRCA基因致病突变的肿瘤细胞中，BRCA1/2介导的DNA修复途径发生缺陷，当PARP介导的DNA修复途径也被抑制后，DNA断裂得不到修复，DNA损伤积累，导致细胞凋亡，即合成致死效应。同理，BRCA基因突变的癌细胞存在同源重组修复缺陷，影响DNA双链断裂修复过程，导致癌细胞对于诱导DNA双链断裂的化疗药物极为敏感。 卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌； 所有怀疑可能是遗传性癌症综合症的实体肿瘤。 一、奥拉帕尼（Olaparib）： · 接受化疗后（如果激素受体是阳性，则进行内分泌治疗），HER2阴性且携带BRCA1/2有害胚系突变的转移性乳腺癌（MBC）患者[1]； · 作为对铂类化疗敏感（出现完全应答（CR）或部分应答（PR））的复发性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗[2]； · 进行三线治疗后，携带BRCA1/2有害胚系突变的卵巢癌患者[3]。 二、尼拉帕尼（Niraparib）： · 铂类药物治疗后CR或PR但又复发的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗，且无需检测BRCA基因型[4]。 三、鲁卡帕尼（Rucaparib）： · 作为对铂类化疗敏感（出现完全应答（CR）或部分应答（PR））的复发性卵巢癌，输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗[5]。 · 进行二线治疗后，携带BRCA1/2有害胚系突变的卵巢癌患者[6]。 目前的遗传风险评估筛查指南建议筛选患者，以确定可能与BRCA1/2基因中潜在有害突变风险增加相关的家族史，然后进行遗传咨询以及基因检测。 对于卵巢癌患者（Ovarian），BRCA1/2胚系突变检测应在诊断时完成，并且在开始治疗之前还应该进行体细胞突变检测。 对于乳腺癌患者（Breast Cancer），如果乳腺癌诊断时≤45岁，应考虑进行BRCA1/2检测；≤50岁，并患有原发性乳腺癌，或与患有乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者具有血缘关系的人；≤60岁的三阴性乳腺癌；任何年龄，乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌患者有血缘关系的近亲≥2个；在≤50岁时，与诊断出卵巢癌或乳腺癌的患者有血缘关系；与乳腺癌患者有血缘关系的男性亲属，或与高突变频率相关的种族（德系犹太人血统）都应考虑进行BRCA1/2检测。 对于前列腺癌患者（Prostate Cancer），转移性的前列腺癌或高级别前列腺癌患者（Gleason score ≥ 8）应考虑BRCA1/2检测；与≤50岁诊断为卵巢癌或乳腺癌的患者有血缘关系；≥2个亲属患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌，都应考虑进行BRCA1/2检测。 对于胰腺癌患者（Pancreatic Cancer），BRCA1/2检测应该考虑那些拥有德系犹太血统的人；与≤50岁诊断为卵巢癌或乳腺癌的患者有血缘关系；≥2个亲属有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌，都应考虑进行BRCA1/2检测。 BRCA1/2检测也应该考虑那些有男性乳腺癌个人史或与已知家族成员中有携带BRCA1/2有害突变的人。 2014年12月19日，FDA批准Olaparib用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带胚系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。 2016年12月19日，Rucaparib被FDA批准用于治疗携带胚系或体系BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。 2017年3月27日，Niraparib被FDA批准用于接受铂类药物治疗后CR/PR但又复发的卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗。这也是FDA批准的首个无需BRCA突变或其他生物标志物检测就可用于治疗的PARP抑制剂，适用人群更为广泛。 1. Robson M, et al. N Engl J Med. 2017;377:523-533. 2. Pujade-Lauraine E, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1274-1284. 3. Matulonis UA, et al. Ann Oncol. 2016;27:1013-1019. 4. Mirza MR. et al. N Engl J Med. 2016;375:2154-2164. 5. Coleman RL, et al. Lancet. 2017;390:1949-1961. 6. Swisher EM, et al. Lancet Oncol. 2017;18:75-87. 1，BRCA检测丨基于NGS的BRCA基因检测流程中国专家共识（附下载链接） 2，BRCA解读丨BRCA数据解读中国专家共识（附下载链接） |
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