变化万千的DNA 折纸(上)

折纸是大家都很熟悉的一种手工游戏。同样的一张纸，只要改变折叠的部位和次序，就可以变成小船、飞机、花朵、动物等种种不同的形状。相信它曾为你的童年带来了无穷的乐趣。

不过，如果说到DNA 折纸的话，估计连折纸高手也会感到很陌生吧。今天，笔者就来带领大家体验一下这种以DNA 为对象的特殊“游戏”。

从双螺旋开始

众所周知，DNA（脱氧核糖核酸）是由4 种核苷酸连接而成的天然高分子化合物，是绝大多数生命的设计图。而DNA 之所以能够担当如此重要的角色，与它独特的结构分不开。DNA 由脱氧核糖核苷酸聚合而成。每个核苷酸都包含了脱氧核糖、磷酸和碱基3 个部分，其中前2 个部分的结构完全相同，而碱基可以分为腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）4 种。生命的信息就通过DNA 上碱基的排列记录下来。

DNA 最为独特之处，在于其中的A 和T、G 和C 两两间能够形成氢键从而配对，这种专一的对应关系称为互补碱基对。如果两个DNA分子对应位置上的碱基均为互补碱基对，那么强烈的氢键作用会使得这两个DNA 分子相互结合，形成大家耳熟能详的双螺旋结构，从而让彼此都更加稳定。生物体内的DNA大都以双螺旋的形式存在。数十亿年来，DNA 双螺旋让生物的基因代代相传，而我们的折纸游戏就依赖于DNA 的这一性质。

在细胞中，形成双螺旋的两个DNA 分子的长度通常一致、序列互补。那么，假如两个DNA 分子一长一短，其中短链的碱基序列恰好与长链某个区域的碱基序列互补，当它们相遇时会发生什么？显然，短链DNA 分子会与长链中的对应区域形成双螺旋结构，长链DNA 分子的其余部分则会留在在双螺旋结构的两侧。

接下来， 我们改变一下短链DNA 分子的碱基序列，让它左右两部分的碱基序列分别与长链DNA 分子上不同区域的碱基序列呈互补关系，这又会形成怎样的结构呢？由于长链DNA 分子中两个区域被许多不相干的碱基隔开，导致长度上不匹配，短链DNA 分子无法直接“凑上去”。但是，形成稳定的双螺旋结构的诱惑实在太大了，以至于长链DNA 找到了一个变通的办法，那就是让自己“折”一下，将多余的那段碱基序列甩到外面。这样一来，就又可以顺利形成双螺旋结构了。

DNA折纸与折纸的对比

如果我们如法炮制，再加入另外一个短链DNA 分子，让它左右两段的碱基序列分别与长链DNA 分子另外两个不相邻区域的碱基序列呈现互补关系。那么，长链DNA 分子为了形成新的双螺旋结构，就不得不再次折叠。当我们加入足够多的这种短链DNA 分子之后，就会发现一个有趣的现象：经过不断的折叠，长链DNA 分子将不再是一根直线，而是形成了一个特定的二维图案，比如一张笑脸。如果我们改换一下这些短链DNA 分子的碱基序列，让它们与长链DNA 分子的不同部位形成双螺旋，那么，同样一个长链DNA 分子又可以被折叠成另外的形状（下图）。你看，这是不是与折纸游戏有异曲同工之妙？正因如此，美国加州理工学院的保罗·罗特蒙德 (Paul Rothemund)教授在2006 年首次提出这种技术时，便将其命名为DNA 折纸（DNA Origami）。

DNA折纸形成的不同图形的示意图（上、中）以及原子力显微镜图像（下，图像尺寸为165 纳米）

DNA 折纸让人类不再把DNA当成遗传信息载体，而是微观建筑材料，因此一经问世就引发了科学界的轰动。随后，来自世界各地的研究人员纷纷加入DNA 折纸“玩家”的行列，迅速做出了很多大胆的创。例如，最初的DNA 折纸只能实现二维图形，但通过巧妙设计短链DNA 的序列，科学家们成功将长链DNA 折叠成三维物体，从而实现更加复杂的形状。又如无论是二维还是三维的DNA 折纸，都可以通过一些特殊的手段，像拼图一样拼接成尺寸更大的图形。例如2017 年美国加州理工学院钱璐璐博士和她带领的研究团队就通过这种“拼图”手段，在大约1 微米（1 微米等于1000 纳米）见方的区域上成功复制了达芬奇的名画《蒙娜丽莎》。

通过将DNA 折纸形成的二维结构拼接起来，研究人员在微观尺度下复制了名画《蒙娜丽莎》

DNA折纸有什么用？

看到这里，你或许会问：科学家为什么要用DNA 制造出这么多复杂的结构？难道DNA 折纸就只是科学家的新奇游戏？

虽然DNA 折纸有“ 折纸” 之名，但它和折纸游戏的差异还是很显著的。除了它们折叠的对象不同，一个重要的差别在于形成的物体的尺寸不同：折纸得到的是宏观尺度下的物体，而DNA 折纸形成的是纳米尺度下的结构—它们尺寸是如此之小，以至于光学显微镜也无能为力，需要电子显微镜或者原子力显微镜才能看清楚。另一个重要的差别在于：在折纸过程中，操作者必须动手完成一步步的折叠，否则摆在我们面前的永远是一张白纸；然而在DNA 折纸中，只要我们将特定序列的DNA 混合，折叠就会自发进行。正是这些区别，使得DNA 折纸有着极其重要的潜在价值。

DNA 折纸形成的结构一般在几十至几百纳米的范围，即通常所说的纳米尺度。在这一尺度操纵或者加工材料并研究其性质，就是目前最为热门的研究方向之一—纳米技术。在纳米尺度构建物体，不仅可以让宏观世界里的各种产品设备更加小巧，节约大量的原材料和能源消耗，而且可能带来全新的应用。著名物理学家费曼在1959 年的著名演讲《在底部有很大的空间》(There′s Plenty of Room at the Bottom）被认为是纳米技术的滥觞。他把这一灵感的来源归于生物系统：“能在微小尺度上记录信息的生物学例子，激发我去思考有些事情是有可能的。生物不仅记录信息，还以此做一些事情。生物系统可以非常小。许多细胞就非常小，但它们非常活跃；它们制造众多物质；它们四处游走；它们摆动；它们做出种种不可思议之事。所有一切都发生在一个极小的尺度上。考虑一下这种可能性—我们也能制造一个非常小的东西来做我们想要的事。”

在60 年前，费曼就认为未来的纳米技术将“按我们需要的方式排列原子”，但在目前，纳米尺度物体的构建仍然主要依赖于传统的“由上而下”(top-down）的方法，即从宏观尺度的材料出发，通过人为地改变形状来加工出纳米尺度的物体。但这一类方法不仅分辨率常常受限制，加工起来也比较费时。为此，科学家们提出改用费曼所预言的“自下而上”（bottom-up）的策略，即让若干分子自发聚集成特定的纳米尺度的结构，也就是通常所说的“分子自组装”。分子自组装之所以会发生，是因为聚集之后的结构比单个的分子更加稳定。一个典型例子是细胞膜的基本结构——磷脂双分子层。磷脂分子一端亲水，另一端则厌水，因此，它们在水中会自组装形成双分子层，将疏水的一端包裹在内，避免与水接触。不难看出，DNA 折纸也是一种分子自组装。

如果通过分子自组装来构建纳米尺度的物体，不仅加工的分辨率能够大大提高—理论上可以达到单个分子的尺寸。而且由于这是一个自发的过程，我们有可能在短时间内生产出大量的纳米结构。正因如此，近些年来，分子自组装颇受研究人员的重视。而在众多分子自组装手段中，DNA折纸又格外受到青睐。主要原因在于其他的分子自组装手段往往只能形成有限的几种结构，相反，通过DNA折纸，我们可以实现种类近乎无限的图案和形状。目前已经有软件能够根据给定的图形和长链DNA 分子（目前常用M13 噬菌体这种病毒的基因组，是一个环状单链DNA）的序列推算出相应的短链DNA 分子的序列。随后我们可以按图索骥，从来自生物体的长链DNA 分子中找到相符的区域，然后将其切割下来，或者直接从单个的核苷酸分子出发来合成这些短链。这使得DNA 折纸实际上已经成为颇为成熟的标准化操作流程。说不定以后各位读者在家里就可以制作属于自己的DNA 折纸呢。

DNA折纸的步骤