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（一）
毫无疑问，免疫治疗，尤其是PD-1抗体类药物，是抗癌药物的革命性突破。目前，从中受益最大，数据最多的是晚期患者，不少人使用后获得了良好效果，实现了长期生存，甚至临床治愈。 那早期患者能不能也从免疫治疗获益呢？ 至少对于部分患者，答案是肯定的。 下面这个就是手术前就接受O药（纳武利尤单抗）治疗后的一位早期肺癌患者。可以看出，用药后“肿瘤”的样子发生了巨大的改变，已经不像一个实体肿瘤了。 更神奇的是，医生手术后把右边的“肿瘤”取出来，放到显微镜下一看，发现全是免疫细胞和别的正常细胞，已经几乎看不到任何肿瘤细胞了！ 图：一个蓝色的点代表一个细胞核。可以看出，免疫治疗前，显微镜下看到的都是个头特别大的肿瘤细胞，而治疗后，几乎全部被小个子的免疫细胞所替代了。 早期肿瘤能从免疫疗法获益，并不奇怪，因为即使很早期的肿瘤，也肯定伴随着免疫系统的失调，通过逆转免疫抑制，有可能帮助清除肿瘤，防止复发。 当然，要证明这一点，还需要设计好临床试验，做出让人信服的数据。 事实上，自从PD-1抗体在晚期肿瘤治疗上取得良好效果后，很多研究已经开始转向更早期的肿瘤，3期，2期，甚至1期的肿瘤都在尝试不同的免疫治疗。我们已经开始看到一些效果，比如对不可手术的IIIB期非小细胞肺癌患者，使用PD-L1抗体后，显著降低了复发风险，提高了总生存率，因此被顺利获批上市。 那更早期（I到IIIA期）的患者呢？ 在实际操作中，对于早期患者是否推荐使用免疫治疗，其实最核心的问题就两个： 1：有没有必要？ 2：有没有效果？ 对于早期肿瘤，光手术或放疗治愈率就很高，比如早期甲状腺癌，那通常不用再额外加上别的治疗方法。但如果是早期肺癌这种，患者手术后容易出现复发，那考虑综合治疗就很有必要了。 早期患者使用PD-1免疫治疗，有三种可能的选择： · 手术前使用（新辅助疗法） · 手术后使用（辅助疗法） · 围手术期使用（新辅助疗法 辅助疗法） 无论哪一种，它们的本质目的，都是激活针对肿瘤的免疫反应。通过和其它疗法配合，达到控制肿瘤，消灭微小转移灶或循环肿瘤细胞，从而延迟复发，延长生存，增加临床治愈的几率。 在这两天在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，肺癌的“新辅助免疫治疗”取得了突破，呈现了一系列很好的数据，值得大家关注。 （二） 辅助治疗和新辅助治疗，这两种方法各有千秋，不能简单说一个比另一个好。 根据研究结果不同，不同肿瘤里的主流选择也不一样。以前大家主要用的是化疗药，而最近越来越多研究开始探索靶向药或免疫药在其中的效果。 尤其是 “新辅助免疫治疗”，最近备受关注，相关试验和数据也开始多起来。 相比手术后再用，手术前就使用PD-1类免疫治疗，理论上有一个很大的优势，那就是手术前肿瘤本身还在！ 肿瘤还在为啥重要？因为它能提供更多训练免疫细胞需要的靶子！ 训练免疫细胞就像训练士兵一样，首先就要让免疫细胞知道敌人是谁。这样训练出来的战士才能明确目标，做到有的放矢。 手术前癌细胞比较多，免疫系统被激活后，就可能训练出更多针对性杀灭癌细胞的免疫细胞。这样，即使手术后还残留了肉眼不可见的癌细胞，也很可能被这些训练有素的免疫细胞干掉！ 反之，如果先做手术，那残余癌细胞就很少了，这时训练免疫细胞产生的针对性可能会大打折扣。 另外，如果采用的是免疫 化疗这样的组合疗法，手术前使用还有另一个优势，那就是患者身体状态更好，对副作用耐受更强，顺利完成治疗的概率更高。 当然，前面说了这么多，主要都是理论，真实世界的数据如何呢？ 这次ASCO年会上，我们看到了不少新辅助免疫治疗的数据，让人欣喜。 比如，在II期对照试验中（代号为NEOSTAR），44名早中期（I到ⅢA期，可手术）的非小细胞肺癌患者，在手术前先接受了免疫治疗。其中23名单独使用O药，21名使用O药 CTLA4抑制剂伊匹木单抗的联合治疗。 初步数据证明，新辅助免疫疗法是有前景的。 1：整体来看，新辅助治疗副作用可控。重要的是，手术前加入免疫治疗，并没有导致手术延期。 2：免疫治疗前后对比，发现治疗后，进入肿瘤内的免疫细胞增加了。 3：整体来看， 25%的患者使用免疫治疗后达到了“主要病理缓解（MPR）”。这意味着手术切下来的肿瘤或淋巴里，癌细胞所占比例只剩下不超过10%。甚至有8位患者的“肿瘤”切下来，发现完全没有癌细胞了！这种情况被称为“完全病理缓解（pCR）”。 4：联合治疗看起来效果更好。O药单药组主要病理缓解（MPR）率为19%，而联合治疗组达到44%。 更让人兴奋的数据来自O药另一项的研究（代号为NADIM）。 这项46位患者参与的研究中，新辅助治疗的用药是“O药 化疗“的组合疗法。结果非常惊人，这个方案用于可手术的ⅢA期非小细胞肺癌患者时，高达85%的患者获得了“主要病理缓解”，其中71%都是“完全病理缓解”。 图：NADIM临床试验中的病理缓解结果 这个数据，比单独使用化疗，或单独使用免疫疗法都要好得多，说明联合疗法有可能实现1 1>2的目标。 如果后续三期临床试验还能重复这个数据，尤其是如果证明能降低复发率，让患者活得更久，那“免疫 化疗”的新辅助治疗，将革命性改变部分可手术肺癌患者的治疗方案。 （三） 前面提到了一个新辅助治疗里的重要概念：“主要病理缓解”。很多人不太熟悉，这里解释一下。 很多人可能更熟悉另一个判断标准：“客观响应率（ORR）”。它描述的是用药后，肿瘤显著缩小的患者比例。对于化疗药和靶向药，ORR这个标准比较好用，因为这些药物功能是直接杀死癌细胞，一般起效后肿瘤就会迅速缩小。 但在免疫治疗的时候，光看肿瘤是否缩小就有点问题了。因为免疫治疗起效后一般伴随着大量免疫细胞进入肿瘤。虽然肿瘤细胞少了，但免疫细胞多了。 这时看CT影像的话，“肿瘤”有可能并没有缩小，有时甚至可能变大了，这就可能导致误判。就像本文最开始那张图，其实免疫细胞已经干掉了几乎所有癌细胞，但CT上依然能看到东西。 NEOSTAR的临床数据也证明了这一点。在达到“主要病理缓解”的患者中，只有60%的患者在影像上看起来“肿瘤显著缩小”。 因此，如果用“客观响应率”，可能会低估免疫药物作为新辅助治疗的效果。 正因为如此，在多个免疫治疗用于新辅助治疗的试验中，都把“主要病理缓解”，而不是“客观响应率”，作为主要标准。 “主要病理缓解”这个指标，能不能广泛用于临床，还需要看它到底能否预测患者的总生存期，也就是说，达到“主要病理缓解”的患者，是不是比没有达到的活得更久？ 在乳腺癌和前列腺癌等类型中，已经有数据证明这一点，但肺癌的数据还需要等待。相信随着研究越来越多，“主要病理缓解”的应用场景会越来越广泛。 （四） 我们对于免疫治疗的研究才刚刚开始，对它作用原理的理解还还远远不够。大量研究显示，使用免疫药物的时候，不同药物，不同剂量，不同次数，不同的使用方法，都可能带来截然不同的疗效。 但不管怎样，有一点是可以确定的，那就是免疫治疗不是晚期患者的专利，很多早中期肿瘤患者也能从中获益！ 肿瘤治疗手段已经越来越多。现在，我们已经不再是一见肿瘤，就要赶快先做手术了。毕竟，我们治疗的真正目标，不是切得多干净，而是让患者活得好，活得久。 新辅助免疫治疗，有可能帮助提高治疗的整体效果，因此将成为研究热点之一。当然，具体怎么用最好，性价比最高，只有客观研究数据，才能给我们带来答案。 很高兴，中国也有很多新辅助免疫治疗的临床试验正在开展，不止有肺癌。其中好几个临床试验设计不是简单重复国外研究，而是颇有自己的特色，在中国探索更好更新的新辅助治疗方法。 和大家一起期待好消息！ 致敬生命！ 参考文献： 1：The IASLC LungCancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupingsin the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of MalignantTumours. J Thorac Oncol 2007;2:706-714. 2：Overall survivalwith Durvalumab after Chemoradiotherapy in stage III NSCLC[J]. New EnglandJournal of Medicine, 2018. 3： Improved efficacyof neoadjuvant compared to adjuvant immunotherapy to eradicate metastaticdisease. Cancer Discovery, 2016: 4：Efficacy and safetyof neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced,inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomisedmulticentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology, 2012, 13(1):25-32. 5：Neoadjuvant PD-1blockade in resectable lung cancer. New England Journal of Medicine, 2018,378(21): 1976-1986. 6：Neoadjuvantchemo/immunotherapy for the treatment of stages IIIA resectable non-small celllung cancer (NSCLC): A phase II multicenter exploratory study—NADIM study-SLCG.Journal of Clinical Oncology, 2018, 36, 8521. 7：Neoadjuvantnivolumab (N) or nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small celllung cancer (NSCLC). Annals of Oncology, 2018, 29(suppl_8): mdy424. 059. 8：PD-1 Blockade inGBM: Uncovering Response Clues. Cancer Discov. 2019 Apr 12. *本文旨在科普癌症新药背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 _________ 上期文章 |
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