这种降压药还能跨界抗肿瘤？！| 肝胆胰肿瘤资讯

成靖 2019-06-12

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医学界肿瘤频道 2019-06-11 20:10:35

第10期肝胆胰肿瘤资讯~

本期提要

FOLFIRINOX联合氯沙坦及放化疗可提高局部晚期胰腺癌R0切除率；
PRODIGE-11：索拉非尼联合普伐他汀未能改善晚期肝癌生存；
结直肠癌肝转移患者远期预后预测：R1切缘和肝外病灶占主导地位；
循环肿瘤DNA检测可有效预测胰腺癌术后患者的预后及复发。

FOLFIRINOX联合氯沙坦及放化疗可提高局部晚期胰腺癌R0切除率

一项来自波士顿哈佛医学院麻省总医院外科的II期临床研究显示，完全新辅助FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、伊立替康）联合氯沙坦序贯放化疗用于治疗局部晚期胰腺癌（LAPC），其R0切除率可高达69%。研究发表在JAMA Oncology。

有研究表明，调控肾素-血管紧张素系统可能与胰腺癌有抗肿瘤作用有关。通过血管紧张素II受体拮抗剂（ARB），如氯沙坦，可抑制肾素-血管紧张素系统的活性，从而达到抗胰腺癌作用。

研究者设计了一项单臂二期临床试验，纳入了49例PS评分为0或1，未经治疗的不可切除LAPC患者，主要研究终点为R0切除率。

入组患者接受FOLFIRINOX+氯沙坦（50mg 口服Qd）8个周期，化疗后影像学可切除患者接受短疗程卡培他滨放化疗。持续性血管受累的患者接受长疗程的氟尿嘧啶或卡培他滨放化疗。中位随访时间为17.1个月，27例患者在研究结束时仍存活。

结果显示，49例患者中女性26例，男性23例，中位年龄63岁。47名可评估患者中，1名（2%）完全缓解（CR），23名（49%）部分缓解（PR），21名（45%）疾病稳定（SD），2例（4%）疾病进展（PD）。42例（86%）患者接受手术治疗，其中R0切除34例（69%）。

27例仍存活的患者中位随访时间为17.1个月。全体49例患者中位中位无进展生存（PFS）为17.5个月（95%CI 13.9-22.7），中位总生存（OS）为31.4个月（95%CI 18.1-38.5）。34例接受切除的患者中位PFS为21.3个月（95%CI 16.6-28.2），中位OS为33.0个月（95%CI 31.4至未达到）（图1）。

图1. 整体及手术患者OS及PFS曲线

治疗相关不良反应方面，有25例（51%）发生3级或以上毒性反应。最常见为中性粒细胞减少（7例）、血小板减少（7例）、腹泻（7例）和恶心/呕吐（4例）。无毒性作用相关死亡事件。

研究者认为，该研究证实完全新辅助FOLFIRINOX联合氯沙坦序贯放化疗，可以达到LAPC降期的作用，并且具有较高的R0切除率。后续多中心II期试验同时正在进行中。

PRODIGE-11：索拉非尼联合普伐他汀未能改善晚期肝癌生存

既往曾有II期临床试验证实普伐他汀用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）的有效性及安全性，近期来自法国圣埃蒂安医院北医院肝肠内科的研究者报道了PRODIGE-11试验结果显示，索拉非尼和普伐他汀联合治疗对比单药索拉非尼并未能改善晚期HCC患者的生存。研究发表在Journal of Hepatology。

研究者纳入来自61个中心的323名未接受系统治疗的晚期HCC患者，随机分为索拉非尼和普伐他汀联合治疗组（n=162）及索拉非尼单药治疗组（n=161）。主要终点是OS，次要终点为PFS、肿瘤进展时间（TTP）、治疗失败时间（TTF）、安全性以及生活质量（QoL）。

两组之间基线特征平衡良好，但联合组性别比例男性较高（p=0.01）。274名患者（86.2%）有肝硬化，其中55.6%仅与酒精有关，13.3%仅与病毒感染有关。

随机分组后，312名患者接受至少一次药物治疗（联合组155，单药组157）。经过中位随访35个月后，269名患者死亡（联合组135例，单药组134例）。

2013年11月，中期分析显示，联合组中位OS为9.5个月，单药组中位OS为9.1个月。最终结果显示两治疗组中位OS无显著差异（10.7个月vs.10.5个月，HR = 1.00，p=0.975）（图2）。

图2. 两治疗组间总生存曲线的比较

次要观察终点，PFS、TTP、TTF在两组之间同样无显著差异（表1）。在单因素分析中，影响OS预后的主要因素为CLIP评分、PS评分和QoL评分。多因素分析显示， CLIP评分是影响OS的唯一独立因素。

表1 两治疗组间主要及次要观察终点的比较

在治疗相关副作用方面，超过10%的患者会出现不同程度的毒性反应，主要为腹泻，严重的恶心呕吐较为罕见，无毒性相关死亡出现。

作者最终强调，PRODIGE-11试验表明索拉非尼和普伐他汀联合用药并没有改善研究人群的总体生存。部分研究表明，对于复发风险较低的肝癌，他汀类药物的临床抗癌效果更明显。也许他汀类药物的临床抗癌效果在其他情况下会更加明显，例如辅助治疗，可能成为未来的研究方向。

结直肠癌肝转移患者的远期预后：R1切缘和肝外病灶占主导地位

来自美国约翰霍普金斯大学医学院外科的研究者，回顾性分析了1099例结直肠癌肝转移行根治手术的患者，他们发现BRAF突变状态在术后第一年的预后预测中占主导地位，而R1切缘和肝外病灶决定了远期预后。研究发表在Annals of Surgery。

为了探讨基因和临床病理因素对可切除结直肠癌肝转移患者条件总生存率（CS）的影响，研究者纳入2000年1月1日至2016年12月31日于美国7家医学中心接受结直肠癌肝转移（CRLM）根治手术并有KRAS突变状态数据的患者（n=1099），搜集临床病理资料并进行随访统计。随后采用CS分析来评估某些可能的因素在术后累积时间内对预后影响的变化。

经过中位随访28.6个月，共有495例（45.1%）患者死亡，1年、3年和5年OS分别为87.7%、60.8%和42.2%。

从手术时开始计算，在多因素分析中，与OS独立相关的因素包括年龄≥65岁（HR 1.25）、原发性肿瘤淋巴结转移（HR 1.35）、肝切除术前化疗（HR 1.37）、肝切除术前癌胚抗原（CEA）>7.6 ng/mL（HR 1.34）、肝外病灶（HR 1.79）、R1切缘（HR 1.65）、KRAS突变（HR 1.43）、BRAF突变（HR 2.22）、肿瘤数目＞1（HR 1.38）和术后化疗（HR 0.70）（表2）。

表2 手术时及术后3年影响预后的多因素分析

如表3所示，研究者将以上因素纳入条件生存分析后发现（d值代表两组CS标准化差异，d<>BRAF突变患者在基线时预后较差（d=0.48），但在存活1年或更长时间的患者中无明显影响（d <>KRAS状态对预后影响较小，且随时间变化不大。

与此相反，与手术切除相关的2个因素，即出现肝外病灶和R1边缘，在所有时间点均提示不良预后。对于出现肝外病灶患者，随着时间的增加，其预后更差（d值逐渐增加）。同样，R1切缘患者在第三年后d值逐渐增加至大于0.5，提示其与远期不良预后相关。

表3 不同预后影响因素的3年条件生存率比较

作者通过回顾性分析发现，结直肠癌肝转移患者行根治性手术后，其预后的影响因素随时间的延长发生巨大变化，术后早期BRAF突变者预后不佳，而远期预后的主要影响因素为R1切缘与肝外病灶。

循环肿瘤DNA检测可有效预测胰腺癌术后患者的预后及复发

近期来自约翰霍普金斯大学医学院胰腺癌中心的研究显示，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测KRAS突变可以有效预测胰腺癌切除术后患者的复发及预后。该研究发表在Clinical Cancer Research。

研究者采用数字微滴PCR（Digital-droplet PCR）对59例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的术前及术后随访的血清标本ctDNA进行体细胞KRAS突变（G12D、G12V、G12R、Q61H）检测，评估ctDNA检测状态对预后及随访期间PDAC复发监测的价值。

作者在手术前、手术后、出院前或术后1个月分别提取对患者血清标本进行ctDNA分析。同时为了确定KRAS突变状态，采用二代测序（NGS）对原发肿瘤进行基因测序。

结果显示，在入组的59例手术切除的PDAC患者原发肿瘤中，KRAS突变频率分别为，G12V：28/59（48%），G12D：16/59（27%），G12R：12/59（20%），Q16H：3/59（5%）。

ctDNA的检测结果分为3种，包括阳性、阴性及交界性。在术前血清检测中，49%的患者（n=29）可检测到ctDNA，包括交界性（n=13，22%）及阳性（n=16，27%）。

术前血清ctDNA阳性（阳性或交界性）与临床病理危险因素如肿瘤大小、淋巴结阳性率、镜下淋巴管浸润及术前CA19-9升高之间存在明显的相关性。

59例患者中位随访16个月，41/59例（70%）出现复发，26/59例（44%）患者死亡。中位无复发生存（RFS）为10个月，OS为22个月。术前血清检测到ctDNA的患者中位RFS为8个月，显著低于ctDNA阴性者的19个月（p<>14个月，而阴性组的中位OS明显高于阳性组但尚未达到（p<>

多因素分析显示，ctDNA检测状态是RFS（HR 2.67，p=0.011）及OS（HR 2.37，p= 0.048）的术前独立预测因子（图3）。