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2019-06 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) I. 引言 本指南的目的是指导医药公司进行临床阶段治疗代偿期肝硬化NASH的药物开发。 本指南阐述了FDA关于代偿期肝硬化NASH药物开发项目的重要组成部分的最新建议。本指南侧重于III期临床试验的登记标准、试验设计、疗效终点和安全性考虑。本指南还明确了一些认知方面的差别，这些差别体现出了该适应症药物开发的重要挑战。 本指南不适用治疗非代偿期肝硬化NASH药物的临床开发，也不适用于非肝硬化NASH的临床治疗或NASH药物的早期开发阶段，例如动物模型应用和潜在肝毒性的监测方法。上述问题请参照FDA于2018年12月发布的非肝硬化性NASH的肝纤维化药物开发指南草案（https://www./RegulatoryInformation/Guidances/default.htm）。 通常FDA的指导性文件不属于法规的强制执行要求。指南仅阐述了FDA对于某一主题的最新看法，除非引用了具体的法规或法定要求，否则应仅将其视为建议。指南中所使用的“应该”一词表明建议或推荐，但不是必需的。 II. 背景介绍 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）具有多种不同的组织学特征，患者可能仅发生简单的肝脏脂肪浸润，也可能伴有纤维化和肝硬化的慢性肝炎。肝硬化大致分为代偿期和失代偿期两类。 代偿期NASH肝硬化患者尽管可能没有明显的临床症状，但其组织病理学表现较明显，例如肝脏出现明显的瘢痕，同时肝细胞聚集呈结节状，外周具有致密的胞外基质。而门静脉高压及肝功能受损引发的并发症会导致代偿期NASH肝硬化逐渐发展为失代偿期肝硬化。 代偿期NASH肝硬化的治疗目标是阻止或减缓纤维化进程，预防肝脏失代偿发生，减少肝移植需求，提高生存率。目前还没有治疗代偿期NASH肝硬化药物被FDA获批。 III. III期临床试验的注意事项 A. 患者人群/登记标准（患者招募原则） 医药公司在进行治疗代偿性NASH肝硬化药物的III期临床试验患者招募时应注意以下几点： 1.严格招募由NASH引起的肝硬化患者，而非其他病因引发的肝硬化患者。患者应通过NASH组织学诊断进行确诊，同时排除慢性肝病患者如酒精性肝病、病毒性肝炎、原发性胆汁性胆道炎、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、威尔逊氏病、血色素沉着症、α-1-抗胰蛋白酶缺乏症、HIV等。 2.用于代偿期肝硬化的诊断方案应明确具备以下几条标准： 1) 肝硬化的诊断可依据NASH临床研究网络评分系统（NASH-CRN 4分）组织学鉴定；也可向FDA提出探讨其它组织学标准的建议； 2) 由于肝硬化的组织学标准尚未建立，研究人员可提供具有科学依据的非组织学诊断标准。FDA鼓励开发生化指标或非侵入性的生物标志物鉴定方法替代肝脏活检。 3.诊断方案应明确排除失代偿期肝硬化患者的标准，包括但不限于以下几点： 1) 门静脉高压诊断，如血小板计数低、食管静脉曲张、腹水、肝性脑病史、脾肿大等； 2) 胆红素升高； 3) 凝血酶原时间高于国际标准化比值或延长。 4.从筛选开始至入组前发展为失代偿期的患者应不被纳入随机分组。 5.可招募直接胆红素在正常参考范围内、具有吉尔伯特综合征病史的患者。 6.II型糖尿病患者若在入组前通过至少三个月稳定剂量的抗糖尿病药物得到充分控制，可被招募入组。 7.部分代偿期NASH肝硬化患者曾经使用维生素E或吡格列酮进行治疗，这些患者应在临床试验开始前停止服药，或在入组前6个月保持稳定剂量并在临床试验期间维持该剂量不变。 8.NASH可能会伴随丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）等肝酶升高，当ALT或AST超出正常上限（ULN）的5倍时，则可能会伴有酒精性肝病、自身免疫性肝炎等肝病的发生，因此不应招募这类患者。同样，胆红素水平不应超过正常上限，碱性磷酸酶水平应低于ULN的1.5倍。 9.招募时应排除以下患者： 1) 被列为亲属活体供者或原位肝移植患者； 2) 终末期肝病评分（MELD）高于12分的患者； 3) 有肝癌（HCC）病史或治疗史的患者。 B. 临床试验设计/疗效终点 开展治疗代偿期NASH肝硬化药物临床试验的医药公司应参考以下试验设计和疗效终点： 1. 治疗代偿期NASH肝硬化的药物应通过随机、安慰剂对照、双盲临床试验进行疗效评估。可在III期试验启动前与FDA商讨患者分类的条件，如T2DM、维生素E、吡格列酮等因素。 2.应评估试验药物相对于安慰剂在复合终点的疗效，研究周期从随机分组试验开始到以下任一症状发生为止： 1) 腹水并发症，包括自发性细菌性腹膜炎、抗利尿性腹水（难治性腹水）、肝胸腔积液等； 2) 静脉曲张出血； 3) 肝性脑病； 4) MELD评分≥15（接近肝移植要求）； 5) 肝移植； 6) 任何原因造成的死亡。 3.FDA强烈推荐上述临床试验结果能够支持上市申报。医药公司可以提供新的纤维化组织学诊断方法及相关证明材料，但目前肝硬化的组织学变化与临床症状之间的关系尚未明确，也未实现如纤维化F4阶段肝硬化的逆转。由于目前没有足够的证据表明组织学诊断方法可以作为合理预测临床效果替代终点以支持加速审批，通常情况下，FDA希望依据传统的审批途径评估治疗代偿期NASH肝硬化的药物。 C. 安全性考虑 评估药物对慢性肝病患者的潜在肝毒性具有一定的挑战性。FDA鼓励医药公司开发可监测患者肝功能异常的新技术或算法，其中包括针对不同患者的停药标准以及临时性或永久性的临床试验停药规则。临床试验设计中应详细阐述监测肝功能的方法。医药公司应设立专家委员会，对试验病例是否符合药物性肝损伤进行裁决。鉴于越来越多的证据表明NAFLD与心血管疾病有关，临床试验期间还应充分监测心血管方面的安全性。 附：英文版原文  相关链接： 关于博济医药创新药研发服务中心： 提供创新药一体化服务 创新药研发服务中心是博济医药新成立的临床前创新药研发服务部门，由药化、药代、药理药效和中美双报等领域专家团队组成，中心具有丰富的创新药研发成功经验。致力于为国内外客户提供创新药一体化服务。 |
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