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编者按 随着生物科技的发展，人们对人体微观层面的认知逐步被揭示，细胞线粒体作为“能量工厂”在慢性疾病的发生发展，特别是与衰老相关功能退化中起着非常重要的作用。线粒体能量代谢失衡也是功能医学7大生理失衡的重要环节，今天小编整理了有关线粒体功能的文章，抛砖引玉，供大家参考学习。本月末6月29-30日，由湖南省健康管理协会举办的“线粒体功能障碍与慢性疾病”功能医学高级模块教育将在湘雅医院举办，欢迎大家积极参与。 报名详情请点击二维码 线粒体功能的概述 线粒体是细胞内最重要的细胞器，对许多细胞过程是至关重要的，其中最突出的是能源生产，并且在细胞程序性死亡（凋亡）、细胞信号和代谢途径中也至关重要。人体除红细胞缺乏线粒体外，几乎所有细胞均发现有线粒体，每个细胞内平均有300 – 400个线粒体，而大脑、肌肉、肝细胞等能量代谢旺盛的细胞中则有成百上千的线粒体，组成细胞质的40%。 线粒体也有自己的脱氧核糖核酸（线粒体DNA即mtDNA），是非常独特的，mtDNA来自于母亲，有自己的基因代码，细胞核DNA与mtDNA是相互协作的。 线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）为细胞提供大部分的能量。绝大多数的细胞能量是通过有氧新陈代谢发生OXPHOS产生的。能量底物转化为能量存储在“细胞能量货币”ATP中，OXPHOS在线粒体膜的结构中进行呼吸链电子传递，产生ATP。在心脏中，97%的ATP在线粒体内通过OXPHOS产生ATP，剩下的3%由糖酵解产生。高热卡饮食的摄入，增加了线粒体产能负荷，尽管增加了线粒体的工作效率，但可能引发高热量饮食人群的肥胖、代谢综合征和心血管疾病。 线粒体DNA氧化损伤 OXPHOS的结果之一是活性氧的产生，包括超氧化物阴离子和羟基自由基，也许是因为接近这些活性氧，线粒体DNA损伤是核DNA受损的20倍，mtDNA易受损，加上它缺乏组蛋白（组蛋白保护周围核DNA分子），且缺乏DNA的修复过程，导致线粒体DNA的突变速率比核DNA高17倍。mtDNA突变导致线粒体能源生产下降，并提出了衰老理论。 线粒体和衰老 人类和动物的老化过程中，线粒体和mtDNA受损积累会导致线粒体能源生产的损失，加速衰老，这是一个恶性循环。氧化损伤导致DNA突变，并改变细胞信号通路。OXPHOS效率降低和ATP产量减少。因此，能源枯竭，细胞功能障碍，细胞凋亡和炎症增加，导致组织功能障碍、老化和退行性疾病增加。此外，活性氧的增加也损耗了细胞抗氧化剂谷胱甘肽。临床上的许多疾病（包括一些神经退行性疾病）与线粒体损伤相关，比如：阿尔茨海默氏症、帕金森病、痴呆、自闭症、慢性疲劳综合症、心血管疾病、糖尿病和偏头痛等。 细胞功能的评估 虽然大部分细胞功能的评估是基于临床数据，即已知细胞功能障碍的症状和疾病，许多实验室检测给出了更有针对性的分析，特别是对线粒体功能的评估已经被临床所应用。回顾可用的研究能够表明，在确定线粒体的一些因素中有更高的可预测性。 线粒体功能的测试包括：血乳酸和丙酮酸的水平，反映了NADH / NAD +胞质氧化还原状态，更多的检测如：碳水化合物加载之前乳酸、丙酮酸和丙氨酸分析，或运动也可能揭示线粒体功能障碍。尿液有机酸分析也被用于评估线粒体疾病，并能检测脂肪酸代谢障碍（即β氧化）。 评估线粒体氧化损伤，对确定细胞和线粒体的健康与否很重要。氧化脂质和DNA的标记可表明氧化应激水平和保护性物质的需求，例如：“8-羟基脱氧鸟苷”已用作标记内生DNA氧化损伤，以及许多疾病包括癌症的危险因素。同样脂质过氧化作用的“丙二醛（MDA）”是活性氧攻击脂肪的标记。 线粒体的优化策略 优化线粒体功能和维护OXPHOS 的ATP生产，有三个优化策略： Ø 减少接触有害因素 Ø 提供线粒体功能所需的最佳营养状态 Ø 免受氧化损伤 线粒体的损害因素非常广泛，如氰化物、一氧化碳、臭氧、镉和汞等重金属；合成化合物，如三嗪除草剂阿特拉津、持久性有机污染物、有机氯农药等。镉和汞的出现提升了活性氧通过线粒体膜机制，可以直接促进神经退化。另外，还有许多已知毒线粒体药物，包括鱼藤酮、异戊巴比妥、丙二酸盐、二甲胺四环素、寡霉素、舒马曲坦、心得安、左旋多巴和他汀类药物等。 众所周知，广泛应用的他汀类药物可抑制辅酶Q的产生，部分而非全部试验显示肌肉痛患者补充辅酶Q10是有效的，现在也有越来越多的证据表明肌病副作用与线粒体功能障碍有关，包括认知丧失、神经病变、胰腺和肝脏功能障碍，以及癌症和性功能障碍。考虑到这些潜在的副作用，要更谨慎正确的应用这一重要的细胞抗氧化剂。 老龄化、吸烟、高血糖、过多的花生四烯酸以及过度锻炼，都被认为会导致线粒体损伤。蛋氨酸能增加线粒体活性氧产生以及DNA氧化损伤，肉碱则呈相反关联。 线粒体能源生产所需营养和保护线粒体氧化损伤 细胞内活性氧的罪魁祸首是在正常生理和病理条件下线粒体呼吸链用大约1 - 5%的氧气被线粒体转换为ROS。营养物质可防止氧化损伤对细胞内蛋白和DNA造成的损害，保证持续和高效的能源生产。 核糖 核糖是葡萄糖在体内产生天然5-碳糖，除了作为碳水化合物、核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA），核糖也是制造ATP的一个必不可少的成分。事实上，核糖在肌肉线粒体的可用性是ATP再合成速度的限制因素。线粒体利用两种方法来构建或保护环核苷酸ATP、ADP、AMP。第一个过程是通过合成核糖，第二个更快的途径是救助途径，线粒体ATP的“收拾残局”代谢物形成新的ATP。核糖以这种方式使细胞快速高效地回收，最终由ATP形成新的ATP分子的分解。 口服或静脉注射核糖可以迅速恢复核糖水平，并显著提高复苏期间ATP下降水平和急慢性缺氧、缺血或运动后恢复。研究表明，服用核糖在所有肌纤维类型中对ATP生产有积极影响，尤其是心脏。核糖补充通过提升近340 - 430%氧化磷酸化生产增加ATP。核糖也激活了救助途径，导致核苷酸复活产生超过700%的ATP。 几项研究表明核糖补充改善充血性心力衰竭的心脏能源生产。通常5g核糖每日三次，可改进机体部分参数，包括步行距离、心脏射血分数、左心室收缩量等。在其他研究中，核糖也被证明能提高能量生产的效率，在剧烈运动中减少氧化应激就证明了这一点。 最后，补充核糖能够改善和缓解纤维肌痛症状和慢性疲劳综合症患者症状。四十一名被诊断为肌纤维痛及其充血性心力衰竭的患者，每天三次5g的剂量，耐受良好，显著改善了5个模拟量表的症状：能量、睡眠、精神清晰、疼痛强度和健康状况。同时改善患者的全面机体评估，大约有66%的病人有了显著的改善，血管能量平均增加45%，改善整体健康感受的30%。 镁 镁是存储在线粒体和线粒体酶的重要辅助因子，在ATP合酶中扮演着关键的角色。镁补充对于疑似线粒体功能障碍的临床案例大有益处。例如越来越多的证据表明线粒体功能障碍作为糖尿病的病理生理学的一部分，是细胞内镁消耗的特征。大多数临床试验证明使用镁对2型糖尿病的预防和治疗疗效显著。 B族维生素 维生素B族（B1、B2、B3、B6）对NADH线粒体功能至关重要，例如核黄素是FAD和FMN的主要辅因子，是三羧酸循环能量与β-氧化的传递链。它被用于对多个线粒体功能受损，小儿和成人偏头痛临床案例显示出核黄素的减少。 维生素A 研究提示了关于维生素A在线粒体能量产生重要作用。最近的一项动物性研究发现，维生素A的健康代谢对线粒体能量生产是至关重要的，它不仅是蛋白激酶C的辅因子，也可以作为营养传感器，通过三羧酸循环调节丙酮酸。 肌酸 肌酸对于线粒体ATP生产是必要的。磷酸肌酸的形成是由于激酶催化，从提供储备的磷酸盐组内ADP和ATP参与有效回收，它为临床应用创造了有利条件，同时部分神经退行性疾病尤其是亨廷顿氏病和帕金森病的治疗，也被认为是与细胞能量生产缺陷有关。 左旋肉碱和乙酰左旋肉碱 乙酰左旋肉碱和左旋肉碱都参与线粒体代谢。肉碱传输短、中、长链脂肪酸或跨过内线粒体膜，同时促进糖异生，调节线粒体酶的活性，特别是丙酮酸脱氢酶。乙酰左旋肉碱促进乙酰辅酶A线粒体脂肪酸氧化，对于许多临床问题有很大辅助作用，包括：阿尔茨海默氏症、慢性疲劳综合症、抑郁症、糖尿病、神经病变、缺血和再灌注等。在最近的一次应用乙酰左旋肉碱于症状为疲劳的老年患者，被证实能显著改善身体和精神疲劳，以及肌肉疼痛、认知功能障碍和睡眠障碍。 辅酶Q10 辅酶Q10是线粒体功能需要的最充分的营养，辅酶Q10在心肌线粒体水平与跨物种的最大寿命直接相关，它可保护线粒体免受毒素和药物损伤。动物性研究表明，辅酶Q10阻止了多巴胺线粒体的毒性损害。通过对照试验（每天服用300mg辅酶Q10运动员）已被证明能够防止运动性肌肉损伤。另有研究发现在运动中辅酶Q10能够增加脂肪氧化。此外研究显示与安慰剂相比，术前每天300mg辅酶也改善了线粒体效率和减轻心脏手术后复氧的氧化损伤。 硫辛酸 硫辛酸作为线粒体营养，可以保护和改善线粒体功能。作为一种抗氧化剂，调节肝脏第二阶段代谢，包括参与谷胱甘肽生产对氧化损伤提供额外支持的酶。动物性研究报告提出它的第二阶段保护性因素可能防止糖尿病、心肌病，包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶，并能够预防偏头痛。 乙酰左旋肉碱和α-硫辛酸 一些营养加在一起时有协同效应，例如硫辛酸和乙酰左旋肉碱混合使用比单独使用时，能更大程度地增加线粒体功能和减少氧化应激。在大鼠实验中证实，这种混合液能增加谷胱甘肽水平，也被证实能改善阿尔茨海默氏症患者的认知功能。 银杏叶 标准化的银杏叶提取物已被证明能够防止氧化损伤和稳定线粒体功能，研究证明其保护复合型I、IV、V对抗线粒体毒剂，另一个基于细胞的研究发现，它也可以防止细胞内谷胱甘肽不足。 白藜芦醇 白藜芦醇被证实对线粒体有一定益处，包括：免受铁和花生四烯酸引起的氧化损伤，上调抗氧化防御机制，甚至诱导糖尿病小鼠内皮细胞的线粒体，增加了有关小鼠的生物发生与肌肉纤维增加运行时间和耗氧量之间的联系。 褪黑激素 褪黑激素作为线粒体保护剂的抗氧化剂有着悠久的历史。研究发现，它能降低线粒体活性氧，同时保持OXPHOS活动和ATP生产。它也已被证明通过抑制线粒体渗透性转换孔开放，能够防止心脏缺血再灌注损伤，并与钙释放和程序性细胞死亡有关，这种防止细胞凋亡的现象支持它在许多神经退行性疾病的应用，包括帕金森病和阿尔茨海默氏症。 小结 最佳的细胞功能是恢复和保持最佳的健康和活力的一个重要组成部分。今天的许多疾病的根源源自基本细胞功能的损害，如线粒体的能量生产和细胞间的信号，或诱导细胞膜结构变化，如低ω- 3脂肪酸饮食引起的结构变化。破坏这些细胞的功能不仅是西方饮食和缺乏体育锻炼，还有许多现代环境毒素和药物。我们分享了涉及细胞的生理机制，它们是如何影响许多慢性疾病，以及功能性评估细胞功能障碍，并提出更有效的优化治疗方案。健康的细胞功能是健康的生活的基础。 |
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