类风湿关节炎患者肺部有结节，竟然是这个原因！

可能是肺曲霉菌在作怪~

类风湿关节炎（RA）患者出现乏力、呼吸困难，胸部CT可见多发肺部结节，结节病变进展缓慢，你能想到哪些原因？让我们通过一则病例，一起来揭开这个疾病的神秘面纱！

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病例简述

患者为59岁男性，因“乏力、呼吸困难1个月”入院。2年前，胸部CT示肺气肿（图1 a-d）。8个月前患者被诊断为“RA”，并接受泼尼松（10mg/d）治疗。

患者2个月前因关节症状加重后开始使用甲氨蝶呤（4mg/w）治疗。入院前10天，泼尼松剂量已逐渐减少至7.5mg/d。患者吸烟史30年，平均20支/天。患者有“肺气肿”病史，个人史、家族史等无特殊。

■ 查体：

体温36.8℃，心率86次/min，呼吸18次/min，血压136/52mmHg，血氧饱和度98%（呼吸室内空气下）。胸部查体未见明显异常。

■ 辅助检查：

• 血常规示：红细胞计数：4.66×10¹²/l，血红蛋白：5.3 g/dl。C反应蛋白0.11 mg/dl。肝肾功能等指标未见明显异常。

• β-D-葡聚糖测定：<6.0 pg/ml，igg：1503="" mg/dl，iga：226="">

• 曲霉菌沉淀抗体和特异性IgE抗体阳性，半乳甘露聚糖曲霉菌抗原检测(GM试验)、干扰素-γ释放试验、血清隐球菌抗原试验等为阴性。

■ 胸部CT示：双肺多发结节（图1e-h）。

图1.患者2年前和入院时胸部CT表现对比

因曲霉菌沉淀抗体阳性，怀疑慢性曲霉菌病，进一步行支气管镜检查未见明显异常，对右支气管灌洗液行真菌、细菌和抗酸杆菌培养均为阴性，未发现肿瘤依据。

■ 治疗及随访情况：

患者严重贫血，输注2个单位红细胞，行胃镜检查发现胃溃疡，在接受铁剂和质子泵抑制剂药物治疗之后贫血逐渐好转。

患者此次入院1个月后停用甲氨蝶呤，3个月后泼尼松剂量减至2.5mg/d。

5个月后复查CT示结节性病变并没有改善，经胸腔镜切除一左上叶结节行病理活检（图1f），术中可见结节大小约5mm，伴有中央坏死，与支气管和肺动脉相邻附近（图2）。

Grocott染色示坏死结节内有类似曲霉属的菌丝，未侵犯组织。Ziehl-Neelsen染色未发现抗酸杆菌。

病理中未发现类风湿结节的病理依据（组织细胞呈栅栏状）。对标本进行培养，真菌、细菌和耐酸杆菌均呈阴性，未找到RA相关肺部病变（如间质性肺病或滤泡性细支气管炎）的证据。

PCR法检测到肺组织中存在烟曲霉。

图2. 手术切除结节的病理活检表现

■ 患者被诊断为慢性结节性肺曲霉病。

因患者无哮喘病史，CT未见中央支气管扩张或黏液堵塞，排除过敏性支气管肺曲霉病的可能。

6个月后，患者CT示所有结节大小较前无明显改变。因此，患者开始接受伏立康唑抗真菌治疗，

13个月后CT示部分结节变小，右下叶病变的腔壁变薄（图3），对此，笔者提出在结节病变控制之后，建议继续维持抗真菌治疗1年。

图3. 13个月后复查胸部CT

回顾本病例的病程进展（图4），59岁RA患者出现乏力、呼吸困难，肺部多发结节，进展缓慢，最终行病理活检确诊为慢性多发性结节性肺曲霉病。

在临床上，对于缓慢进展的肺多发结节患者，我们应考虑慢性肺曲霉病的可能。患者服用伏立康唑治疗6个月后，肺部结节病变较前改善。

图4.本病例的病程进展情况

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肺曲霉病是何方神圣？

肺曲霉病是一个广义的术语，是指由曲霉属真菌感染引起的疾病。根据宿主的免疫状态和肺部感染的程度，目前发现主要有三种表现：侵袭性、非侵袭性和过敏性。

肺曲霉病的侵袭性表现为组织学上的菌丝侵入，侵入性肺曲霉病的影像学表现通常为单个结节或多个结节。

慢性肺曲霉病是一种相对少见的疾病，大多发生在已有肺部疾病或轻度免疫抑制的患者，治疗时间较长。与慢性肺曲霉病联系最密切的疾病为：（1）结核（TB ）和非典型分支杆菌感染；（2）慢性阻塞性肺病（COPD） 和肺气肿，后者较前者更为常见。

轻微免疫抑制性的疾病，长期吸烟及饮酒、糖尿病、应用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗也可以促使慢性肺曲霉病的发展。RA也被认为是慢性肺曲霉病的危险因素之一。

由于侵袭性肺曲霉病多表现为多发结节性病变，笔者起初怀疑该患者有侵袭性肺曲霉病。然而，血清学检查未发现侵袭性肺曲霉病的典型表现（此患者半乳甘露聚糖试验呈阴性），而且患者临床症状并不严重，最终考虑这是一例慢性结节性肺曲霉病。

由此决定停用免疫抑制剂，减少泼尼松剂量，并密切随访，随访中发现患者的结节病变进展缓慢。

临床上很多患者使用免疫抑制治疗，期间若出现可疑为慢性肺曲霉菌的多发结节，应建议减少免疫抑制剂或糖皮质激素等治疗，对患者进行密切随访，评估是否出现任何持续的病情活动。如果患者结节没有改善，应考虑进一步检查，包括支气管镜或病理活检等。

■ 本病例肺部多发结节如何与类风湿结节鉴别呢？

• 第一，类风湿结节通常位于小叶间隔或胸膜，但在本例中发现的结节主要位于小叶中心区。

• 第二，本病例没有典型的类风湿结节病理表现（如结节周围有栅栏状组织细胞）。

• 第三，患者2年前CT影像学表现上并未发现预先存在的结节性病变。

临床工作中，慢性肺曲霉菌病并未受到足够的关注，关于曲霉菌结节临床特征、发病机制和长期预后的病例报道及相关研究较少，应特别注意观察在RA或其他自身免疫性疾病中，出现肺部多发结节且进展缓慢时，考虑慢性肺曲霉菌病的可能。

参考资料：

[1].Ito Y,Tanigawa M,Takemura T,et al.Chronic Nodular PulmonaryAspergillosis in a Patient with Rheumatoid Arthritis.Intern Med.2019 Apr1,58(7):979-984.

[2].Denning D W, Cadranel J, Beigelmanaubry C, et al. Chronic pulmonaryaspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis andmanagement[J]. Clinical Focus, 2016, 47(1):45-68.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：金  迪  王玉伟