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随着人们对用药安全重视程度的不断提高，美国食品药品监督管理局（Food and Drugs Administration, FDA）曾对妊娠期用药安全性进行 A、B、C、D 和 X 五等分级并于 2015 年 6 月 30 日起删除该等级以及实施新的规则[3]。 但随着妊娠期妇女合并用药的增加以及人们对药物研究的逐渐深入，更加引起我们对合理用药对胎儿以及妊娠期和哺乳期女性健康的关注。 Kidney disease & Women 图片摘自世界肾脏日官网 影响妊娠期用药安全的因素包括：胎儿发育的阶段（例如：孕早期、孕中期和孕晚期）、胎盘转运和药物的渗透性以及药物的药代动力学特点。致畸风险通常发生在怀孕 3~8 周之间，这意味着妊娠中期和妊娠晚期不太可能发生畸形。一般来讲，如果一个药物越容易透过胎盘，致畸的风险越大。下面小编着重对慢性肾脏病（CKD）女性的妊娠期用药安全进行阐述。 妊娠期和哺乳期药品标签新旧改变对比 图片来源 FDA 官方网站 一项发表在 2012 年 Lancet 上的针对中国成年代表性的横断面调查研究表明：中国 CKD 总体患病率 10.8%，影响着约 1.2 亿人。估算其中成年女性患病率为 57.3%，以 eGFR < 60 mL/min/1·73 m² 作为衡量指标，女性发病风险是男性的1.66倍，且狼疮性肾炎和肾盂肾炎在女性中更加常见[6, 7]。在发达国家 CKD 影响着近 3% 的妊娠期妇女，随着产妇年龄的增长和肥胖的增加发病率可能更高，因此，有必要强调生殖健康在肾脏病学中的重要性。 慢性肾脏病（CKD）与生育能力降低和不良妊娠结局风险增加相关。随着 CKD 进程和蛋白尿的加重，妊娠期高血压、先兆性子痫、胎儿生长受限以及早产的比例逐渐增加，而妊娠可能加重 CKD 进程。因此，有效的孕前咨询可促进知情决策：对于希望延迟或避免怀孕的妇女需要采取安全有效的避孕措施；而对于希望怀孕的女性，其妊娠计划应包括适当替代已知的致畸药物【包括霉酚酸酯、血管紧张素受体阻滞剂（ACEIs）和环磷酰胺】方案，并且可以帮助优化疾病控制。 然而，妊娠可发生于 CKD 任何阶段，这可能会加剧贫血、维生素 D 缺乏和高血压等并发症。血液透析的增加与改善透析妇女的妊娠结局有关。对于患有高血压和蛋白尿的 CKD 女性，先兆子痫的诊断是复杂的，但是可以通过采用血管活性生物标志物以及胎盘和胎儿多普勒超声来改善。 由于妊娠和 CKD 通常是药物和干预试验的排除标准，因此应用于 CKD 的新药妊娠数据有限。虽然可能有老药的前瞻性数据，但怀孕期间大多数药物的使用是基于回顾性的数据（回顾性群体与孤立性个案报道）和专家共识。本文根据一篇发表在 2018 年 Nature reviews 肾脏病学上文章罗列出下列药物在 CKD 妊娠期女性以及胎儿的安全性。 妊娠期肾脏的生理变化 图片来源：Nature Reviews Nephrology 表1. CKD 常用药物受孕、妊娠期与哺乳期的安全性 要 点 尽管 CKD 对生育能力有不利影响，CKD 任何阶段的女性都可以怀孕。但是对于对有怀孕意愿的患者应该在病情控制的基础上怀孕：对于系统性红斑狼疮的女性，在无重要脏器损害、病情稳定 1 年或 1 年以上，细胞毒免疫抑制剂（环磷酰胺、甲氨喋呤等）停药半年，激素仅用小剂量维持时（≤10mg/d）方可怀孕[2]。 对于无妊娠意愿的 CKD 患者以及服用致畸药物的女性应采取安全有效的避孕措施。 CKD 增加不良妊娠结局的风险，包括先兆子痫、胎儿生长受限、早产和产后肾功能丧失。CKD 的妊娠前高血压和蛋白尿使叠加的先兆子痫的诊断更加复杂，但是可通过血管活性生物标志物以及胎盘和胎儿多普勒超声来改善。 尽管怀孕期间使用多种药物的数据有限，但在一般认为：在妊娠和哺乳期间，低剂量阿司匹林、低分子量肝素、拉贝洛尔、硝苯地平、泼尼松龙、羟氯喹、硫唑嘌呤、环孢素和他克莫司是安全的。一项发表于 2017 年 NEJM 上的文章还证实小剂量阿司匹林与安慰剂相比在早产先兆子痫高危女性中引起了较低的早产先兆子痫发生率[9]。 参考文献： 1. Zhou S, Wang F, Hsieh TC, Wu JM, Wu E: Thalidomide-a notorious sedative to a wonder anticancer drug. Curr Med Chem 2013, 20(33):4102-4108. 2. 中华医学会风湿病学分会: 系统性红斑狼疮诊断及治疗指南. 中华风湿病学杂志 2010, 5(14):5. 3. Administration FaD: Content and Format of Labeling for Human Prescription Drug and Biological Products; Requirements for Pregnancy and Lactation Labeling. In.; 2014. 4. [https://www./facts/kidney-disease-women/] 5. Pregnancy and Lactation Labeling (Drugs) Final Rule [https://www./drugs/labeling/pregnancy-and-lactation-labeling-drugs-final-rule] 6. Zhang L, Wang F, Wang L, Wang W, Liu B, Liu J, Chen M, He Q, Liao Y, Yu X et al: Prevalence of chronic kidney disease in China: a cross-sectional survey. Lancet 2012, 379(9818):815-822. 7. Kidney Disease & Women [https://www./faqs/kidney-disease-women/] 8. Wiles KS, Nelson-Piercy C, Bramham K: Reproductive health and pregnancy in women with chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2018, 14(3):165-184. 9. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, O'Gorman N, Syngelaki A, de Paco Matallana C, Akolekar R, Cicero S, Janga D, Singh M et al: Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N Engl J Med 2017, 377(7):613-622. 本文作者：宋文彬，昆明市第一人民医院甘美医院 药学部 器官移植方向临床药师 |
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