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帕金森病（PD）是一种多见于中老年人的神经系统变性疾病。调查结果显示，在 65岁以上人群中PD患病率约1.7%，我国目前至少有200万PD患者，随着我国步入老龄社会，患病人数正在持续增长。 临床主要表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直以及姿势步态的异常。除以上运动症状以外还包括许多非运动症状，有些非运动症状出现在运动症状之前，如嗅觉减退、疼痛、睡眠 障碍、精神情绪异常、便秘、认知功能障碍等。运动症状和非运动症状均严重影响患者及其照料者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。 一、PD的诊断 2015年国际运动障碍协会提出了新的PD诊断标准，并且提出了临床前期、前驱期和临床期的概念，更方便研究和临床诊断。 临床前期是指神经变性已经出现，但是没有明显的临床症状和体征；前驱期是指已经出现某些非运动症状或轻微的症状体征，但仍不足以做出PD的诊断；临床期则是基于典型的运动症状做出PD的诊断。 新的诊断标准仍是首先要符合帕金森综合征的诊断，即运动迟缓为核心，静止性震颤或肌强直至少一项。 新的诊断标准将支持项简化为4条，分别为：单个肢体静止性震颤（既往或本次检查）；多巴胺能药物治疗具有明确且显著的有效应答；出现左旋多巴诱导的异 动症（疾病早期不易出现）；存在嗅觉丧失或心脏间碘苄胍（MIBG）闪烁显像法显示存在心脏去交感神经支配。 二、PD的治疗 帕金森病的治疗方面，2016年出版了最新的中国帕金森病及运动障碍学会关于PD治疗的专家共识。共识提到，PD的治疗原则既要考虑运动症状也要考虑非运动症状；治疗的方法包括药物、手术、体育锻炼以及其他康复、心理咨询及照料护理等。药物是首要的和关键的，外科手术是药物治疗的有益补充。不论哪种方法目前治疗仅能改善症状而不能治愈该病，因此治疗不能只看眼前而不考虑将来。 在疾病的早期，运动锻炼和疾病修饰性药物是首先要考虑的；药物应从小剂量开始逐渐增加剂量以减少运动并发症的发生。中国PD患者发生异动症的比率明显低于西方国家，与我们遵从的用药原则有关。用药既要遵循证据，又要个体化。根据疾病的严重程度、认知的情况、起病年龄、共病情况、经济状况等采取不同的用药方案。抗PD的药物，尤其左旋多巴不能骤停，以避免症状的恶化或者恶性综合征的发生。 早期（Hoehn-Yahr分级1～2.5）PD的治疗： 临床证据表明PD在早期进展比晚期快，因此一旦早期诊断，就应该进行修饰性治疗，把握好早期干预的时间窗。 药物治疗包括修饰性药物和改善症状的药物。司来吉兰联合维生素E、雷沙吉兰能够延缓 疾病的进展；多巴胺受体激动剂普拉克索、罗匹尼罗可能也具有疾病修饰的作用，但证据尚不充分。 早发型PD没有认知功能障碍可以选择非麦角类多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂单独或合用维生素E、金刚烷胺、左旋多巴联合脱羧酶抑制剂、达灵复、苯海索。但并不是完全按照以上的顺序，要根据患者具体情况而定。 见图1、2 。   2 中晚期（Hoehn-Yahr分级3～5）PD的治疗： 主要是运动并发症的处理，运动并发症包括运动症状和非运动症状的波动及异动症。调整药物剂量或用药频率可以改善症状波动或异动症，脑深部电刺激 DBS）手术也是有帮助的。 1 剂末现象的处理 剂末现象是一种通常可以预见的运动症状和非运动症状的再发，通常出现于下次预定给药之前而且给予抗PD药物通常可以改善。PD进展到一定程度，自身残存的多巴胺神经元进一步变性坏死，体内多巴胺的水平主要依靠外界供给，因此出现随给药时间和次数变化的症状波动。 剂末现象的处理主要包括： 增加用药频率或适当增加每日总剂量；用控释剂替代速释剂，控释剂的量要增加20%～30%；增加半衰期长的受体激动剂；当一种激动剂无效时可以换用其他受体激动剂；增加儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I），如恩他卡朋和托卡朋；增加MAO-B抑制剂，如雷沙吉兰和司来吉兰；尽量减少蛋白饮食以及血脑屏障对左旋多巴吸收的影响；外科干预，如丘脑底核（STN）- DBS是有帮助的。 2 剂峰异动的处理 PD中晚期，随着疾病的进展及左旋多巴的应用，患者会出现面部、四肢或者躯干的不自主运动，称为异动症。剂峰异动是指药物的血药浓度达到高峰时出现的异动. 剂峰异动的处理包括： 减少左旋多巴的单次剂量，如果运动症状恶化，适当增加多巴胺受体激动剂或COMT-I；增加金刚烷胺；增加非典型神经安定剂如氯氮平，小剂量起始，密切监测血粒细胞；用左旋多巴速释剂替换控释剂，以避免累积效应导致的异动症加重。 3 双相异动的处理 双相异动是指患者在剂初和剂末均会出现不自主的异常运动. 双相异动的处理包括： 用左旋多巴速释剂替代控释剂，尤其是左旋多巴分散片，可以改善剂初异动的情况；增加长半衰期的激动剂或COMT-I，增加血浆中左旋多巴的半衰期，可以减轻剂末异动，对剂初的异动也有效。 4 开关现象的处理 开关现象是中晚期 PD患者出现的症状波动的一种，患者表现为突然的症状加重，僵直、震颤、运动不能，经过一段时间又突然恢复，通常不可预测，像电源开关一样，称为开关现象。 开关现象的处理包括： 口服长半衰期的多巴胺受体激动剂或持续的甲基左旋多巴、麦角乙脲的微泵入。其他治疗异动症的药物包括腺苷A2A 受体拮抗剂，正在临床试验过程中。晨起肌张力障碍的处理推荐在晚间服用左旋多巴控释剂或长效的 多巴胺受体激动剂；在起床前口服速释的左旋多巴，尤其是左旋多巴分散片；开期肌张力障碍的处理类似于剂峰异动；DBS手术对于异动症有效。 5 姿势不稳的处理 姿势不稳是晚期PD跌倒最常见的原因，常发生在姿势转换时。目前没有有效的方法，尽管调整药物剂量或增加其他药物偶尔有帮助。最初，调整重心可能有效，如踏步、有节奏地行走、听从口令、音乐节拍或跨越障碍物等。必要时，要加强看护照料，借助步行器或轮椅。 3 非运动症状的治疗 （1）非运动症状的治疗包括感觉异常、精神症状、自主神经功能障碍和睡眠障碍。 最常见的是焦虑、抑郁、幻觉、认知下降和痴呆。若以上症状是由药物引起的，需减药或停药， 减停的顺序：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂。 如果采取以上措施症状持续存在，可以减少左旋多巴剂量而不加重运动症状。 如果是疾病本身所致要考虑应用抗精神病药，对于幻觉妄想推荐氯氮平和喹硫平；氯氮平疗效优于喹硫平，但有粒细胞减少的可能。抗精神病药可增加死亡风险，喹硫平风险最低。匹莫范色林，一种选择性5-HT2A受体拮抗剂，美国FDA批准用于PD的精神症状，可明显减少患者的幻觉妄想，而不加重运动症状，数据来源于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 焦虑和抑郁的治疗推荐多巴胺受体激动剂，尤其是普拉克索既可以改善运动症状又可以改善抑郁，也可应用SSRI类药物。劳拉西泮和地西泮对于易怒焦虑有效。胆碱酯酶抑制剂如卡巴拉汀和多奈哌齐，美金刚均可以改善PD患者的认知障碍和痴呆，卡巴拉汀作为首选。 （2）自主神经功能障碍包括便秘、小便障碍和直立性低血压。 便秘的处理可以摄入足够的水分、水果、蔬菜纤维素和乳果糖，或者应用其他泻药如中国传统药物如大黄、芦荟、番泻叶 等；增加胃肠动力药如多潘立酮或莫沙必利；停用抗胆碱能药。 小便障碍包括尿频、尿急、尿失禁，可用外周抗胆碱能药物如奥昔布宁、丙胺太林、托特罗定和莨菪碱。逼尿肌无反射可用拟胆碱类药物，这些药物可能会加重PD的运动症状。尿潴留需要间歇性导尿。 直立性低血压的处理包括增加盐和水的摄入、抬高床头，避免从卧位、坐位到站立动作过快；穿弹力袜或弹力裤可能有帮助；α-肾上腺素能激动剂，盐酸米多君为首选药物；选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮也可应用。 （3）睡眠障碍包括夜间多巴胺能药物疗效减退，患者翻身困难、震颤导致失眠，增加左旋多巴控释剂、多巴胺受体激动剂或COMT-I可能有效。快动眼睡眠行为障碍应用氯硝西泮；白天过度嗜睡与疾病的严重程度和认知下降有关，也与应用受体激动剂和左旋多巴有关，减少药物剂量可能改善。 目前有3个RCT研究关于莫达非尼治疗白天过度嗜睡（EDS），因其结果存在矛盾. （4）感觉异常包括嗅觉减退、疼痛麻木和不宁腿。 嗅觉减退没有有效的方法；疼痛麻木：如果开期减轻关期加重，需要增加长半衰期的受体激动剂和COMT-I延长开期；不宁腿综合征：首选受体激动剂普拉克索或罗匹尼罗，睡前2 h服用，左旋多巴也有效。类鸦片药物对于多巴胺能药物无效、难治性RLS可以试用。 4 外科治疗 包括核团损毁术和DBS，后者因创伤性小、安全、可控成为主要的手段。内科医生要掌握好手术适应证，最大程度的使患者获益。 DBS仅仅是改善症状并不能治愈疾病，术后仍需要服药，药物剂量可以减少。DBS对于震颤，肌强直有很好的疗效，但对于姿势不稳无显著疗效。DBS的靶点有STN和苍白球内侧核（Gpi），能够有效地改善震颤、强直、运动迟缓和异动症。年龄轻、病程短的疗效优于年纪大、病程长的患者 。 5 其他 其他补充治疗包括太极、轻功、瑜伽、推拿按摩、针灸、舞蹈和传统草药，在改善运动症状及延缓疾病进展方面有效。对于患者的步态障碍、 姿势不稳、语言障碍及吞咽困难可能有效。 PD是高度复杂和不可治愈的疾病，尤其在进展期。不同的患者症状不同，对药物的反应也不同；同一个患者在疾病的不同阶段，用药也不一样。因此PD的治疗没有固定的模式，既要遵循指南又要根据患者具体情况个体化处理。 作者：肖卫忠 刘娜 |
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