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磷酸钙沉积在骨骼上的假彩色图像。图片来源：Melinda Duer / Cathy Shanahan 英国科学家团队已经确定了动脉硬化背后的机制，并在动物研究中表明，通常用于治疗痤疮的通用药物可能是治疗该病的有效方法。 由剑桥大学和伦敦大学国王学院领导的研究小组发现，曾经被认为只存在于细胞内以维持DNA的分子也是导致动脉硬化的原因，这与痴呆，心脏病，高血压和中风。 目前没有治疗动脉硬化的方法，这是由于骨样钙沉积物的积聚，动脉硬化和限制血液流向器官和组织引起的。 在英国心脏基金会的资助下，研究人员发现聚（ADP核糖）或PAR（通常与DNA修复相关的分子）也会驱动动脉的骨样钙化。 此外，使用大鼠慢性肾脏疾病，研究人员发现，米诺环素，广泛处方的抗生素通常用于治疗痤疮，可以通过防止循环系统钙的积聚治疗血管硬化。该研究是十多年基础研究的成果，发表在Cell Reports杂志上。 “随着年龄的增长，每个人都会发生动脉硬化，透析患者也会加速，甚至儿童也会发生钙化动脉。但到目前为止，我们还不知道是什么控制了这个过程，因此如何治疗它，”Melinda Duer教授说。来自剑桥大学的化学系，他与伦敦国王学院的Cathy Shanahan教授长期合作，共同领导了这项研究。 “这种硬化或生物矿化对于骨骼的生产至关重要，但在动脉中，它是许多心血管疾病和其他与衰老相关的疾病的基础，”Shanahan说。“我们想知道是什么引发了磷酸钙晶体的形成，以及为什么它似乎集中在胶原蛋白和弹性蛋白周围，而胶原蛋白和弹性蛋白构成了动脉壁的大部分。” 在早期的研究中，Duer和Shanahan已经证明，通常与细胞内DNA修复相关的PAR可以存在于细胞外，并且是骨生成的引擎。这导致研究人员假设PAR也可能在生物矿化中发挥作用。此外，产生PAR的主要酶PARP1和PARP2在DNA损伤和氧化应激反应中表达，这些过程与骨和血管钙化有关。 “我们可以看到来自骨骼的信号，我们无法解释，所以我们从第一原理中寻找分子来解决它，”杜尔说。 “我多年来一直在思考，动脉硬化与DNA损伤有关，并且DNA损伤是许多药物开启的途径，包括吸烟和脂质，”Shanahan说。“当这条通路开启时，它会驱动与衰老相关的病变。如果存在足够的损伤，动脉最终会反映它。” 利用核磁共振光谱学，研究人员发现，当细胞受到压力并死亡时，它们会释放出PAR，它与钙离子的结合非常强烈。一旦释放，PAR开始将钙吸收成较大的液滴，这些液滴粘在动脉壁上的组件上，使动脉具有弹性，在那里它们形成有序的晶体并固化，使动脉硬化。 “我们永远不会预测它是由PAR引起的，”杜尔说。“这最初是一次偶然的发现，但我们跟进了它 - 这导致了一种潜在的治疗方法。” 在发现DNA损伤，PAR，骨和动脉钙化之间的联系后，研究人员研究了一种通过使用PARP抑制剂阻断这种途径的方法。 “我们必须找到一种既便宜又安全的现有分子，否则，我们需要几十年才能获得治疗，”Shanahan说。“如果某些东西已被证明对人类安全，那么前往诊所的旅程可能会快得多。” 研究人员与总部位于剑桥的公司Cycle Pharmaceuticals合作，确定了他们认为可能抑制PARP酶的六种已知分子。用这些进行的详细实验表明，抗生素米诺环素在防止动脉硬化方面非常有效。 “达到这一点已有12年的基础研究，”杜尔说。“我们的目标绝对没有期望找到一种潜在的治疗，目前还没有治疗，没有人会相信我们，如果我们在这一点上我们要治愈硬化所说的动脉。” 该技术已获得专利，并已获得大学商业化部门Cambridge Enterprise的Cycle Pharmaceuticals许可。研究人员希望在未来12到18个月内对患者进行原理验证。 “血管钙化是几种心脏和循环系统疾病的一个众所周知的危险因素，可导致高血压，最终导致危及生命的心脏病，”英国心脏基金会副主任医学教授Jeremy Pearson说。“现在，研究人员已经证明了血管壁的钙化是如何发生的，以及这个过程与正常骨形成的关系如何。通过这样做，他们已经能够确定一种潜在的治疗方法，以减少血管钙化，而不会对血管造成任何不良影响。这种治疗方法对许多人都有好处，我们迫不及待地等待预期的临床试验结果，看看这种药物是否符合它的早期承诺。“#清风计划# 更多信息： Cell Reports（2019）。DOI：10.1016 / j.celrep.2019.05.038 期刊信息： 单元格报告 |
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