6月13日，“肺癌直播间”POST ASCO专场在ASCO会后的第一时间邀请到周彩存教授、卢铀教授、宋启斌教授等众多知名大咖为大家带来一手资讯，与各位专家同道一起碰撞思维的火花。本期内容邀您一同回顾专家们的唇枪舌战、深入剖析肺癌靶向治疗新进展。若图文观看不过瘾，文末还有直播回看链接，可查看完整视频。肺癌ALK通路治疗 阿来替尼 真实世界阿来替尼序贯克唑替尼的一线治疗ALK+NSCLC的研究结果报道 克唑替尼作为一代ALK-TKI在2012年就已经替代铂类治疗成为ALK+一线治疗标准，PFS=10.9个月。阿来替尼作为二代的ALK抑制剂，在一线治疗的临床研究中得到了34.8个月的PFS，在序贯克唑替尼治疗失败的患者中得到了8.9个月的 PFS。 日本作为阿来替尼最早上市的一个国家，阿来替尼一线治疗真实世界OS结果将给大家带来更多启示。研究共入组840例患者，一线克唑替尼对比一线阿来替尼真实世界研究OS结果。 真实世界一线治疗PFS结果，阿来替尼达到40.11个月，克唑替尼9.13个月。阿来替尼一线治疗对比克唑替尼一线治疗，OS结果有显著差异，克唑替尼OS 53.62个月，阿来替尼OS未达到（95%CI，HR 0.549 「0.414-0.441」，P＜0.0001）。 真实世界研究PFS结果 真实世界研究OS结果 总结：
布加替尼 III期，ALTA-1L临床研究 ：布加替尼 vs. 克唑替尼亚裔/非亚裔数据回顾性分析 ALTA-1L研究（ALK in Lung Cancer Trial of brigAtinibin 1st Line）是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。
总结：
II期临床研究，布加替尼序贯二代ALK抑制剂疗效结果 BRIGALK 研究-Brigatinib序贯其他ALK抑制剂多中心真实世界研究
血液DNA检测 二代ALK抑制剂治疗后血液ALK突变纵向比较 研究收集了103个血液样本，来自81个患者，所有样本中ALK 点突变发生率为64%，血液样本与组织样本检测结果类似（66% vs 63%），其中二代ALK抑制剂治疗进展后更需要基因检测，因其发生G1202R突变的几率更高，而劳拉替尼耐药后相比于二代ALK抑制剂更多的，2个及3个以上的多点突变。 ALK突变NSCLC序贯治疗过程中，需要再检测或血液活检动态监测发现后续耐药突变，帮助后续治疗。
（讲者：苏春霞教授） 互动讨论 1. 越来越多的ALK-TKI临床研究结果的公布，您对于克唑替尼、阿来替尼、布加替尼3种TKI序贯治疗会采用哪种方法？怎样排兵布阵？ 2. 您认为在ALK通路治疗的全程管理中，NGS/液态活检的价值是什么？您会怎样应用？ 周彩存：布加替尼未来能否进入一线治疗，将取决于其PFS，若布加替尼PFS＞60个月，则进入一线可能较大，这是因为阿来替尼一线耐药后，布加替尼仍有效，相反，布加替尼一线耐药后，阿来替尼则无效，也期望今年医保谈判，阿来替尼能获益更多患者。 宋启斌：ALK-TKI的排兵布阵主要通过三个方面考虑：第一是PFS，阿来替尼一线治疗的PFS为34.8个月，遥遥领先其他ALK-TKI；第二是耐药机制，ALK耐药机制有四种分别为点突变、扩增、转化为小细胞肺癌、其他机制，一代ALK-TKI中30%为点突变、二代50%~70为点突变、三代更多为复合突变，当耐药突变集中在某几个基因位点时有利于后续药物选择，因此阿来替尼和布加替尼应作为优选；第三个是副作用的发生率，包括肝损伤等。在ALK通路的全程管理中，NGS/液态活检的价值也是从耐药机制考量，一代ALK-TKI只有30%的患者发生点突变，且有无突变对于患者的ORR及PFS无明显改善，所以行NGS/液体活检意义不大；而二代、三代ALK-TKI一线治疗耐药后的突变位点差异较大，NGS/液体活检的意义大。 程颖教授团队：从疗效来说，不同ALK-TKI差异显著，阿来替尼34.8个月的PFS显著高于克唑替尼及塞瑞替尼，创造了单药一线治疗PFS最长的记录，日本真实世界数据也提示二代ALK-TKI阿来替尼OS优于一代克唑替尼。目前，布加替尼的PFS尚未达到，一年PFS率是克唑替尼的1.5倍，劳拉替尼的研究也正在进行中。  肺癌EGFR通路治疗 EGFR通路单药治疗进展 TAK-788 TAK-788是一种口服在研EGFR/HER2抑制剂，其 I/II研究TAK-788对 EGFR 20外显子插入的NSCLC患者的安全性和有效性。
TAK-788相关研究结果 总结：
HER3抗体偶联体药物U3-1402 约57-67%的EGFR突变NSCLC患者携带一定程度的HER3蛋白表达，为此日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联体药物U3-1402。
U3-1402相关研究背景 截至2019年2月25日，纳入了23例NSCLC患者，所有的患者均为IV期，19例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。 23例患者接受了U3-1402四个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的治疗，有16例可供评估，所有患者的肿瘤缩小，肿瘤控制率100%，有三例患者有效时间已经超过9个月，中位无进展时间和总生存时间仍不成熟。 不良反应方面：绝大多数不良反应为1-2级，只有3例与治疗药物有关的3-4级不良反应，1例3级恶心，2例4级血小板下降（均为6.4mg/kg剂量），没有患者因不良反应死亡。
EGFR通路联合治疗进展 RELAY：厄洛替尼联合雷莫卢单抗在初治EGFR突变转移性NSCLC中的多中心双盲，随机全球三期临床研究。 Relay研究是NSCLC一线治疗的III期RCT研究，入组了EGFR敏感突变（19del，L858R）的患者，但是排除了脑转移的患者。随机分为联合组和厄洛替尼单药组，主要研究终点是研究者评估的PFS。 结果显示，联合组和单药组的PFS分别为19.4个月和12.4个月，P＜0.0001。在数值上比之前的联合治疗研究更具有优势。
RELAY研究相关结果 研究还观察了耐药后T790M突变的发生率，联合组 VS 单药组是43% VS 47%，两组没有统计学差异。因此联合治疗并不影响治疗耐药后三代TKI的使用。19del和L858R的患者，在联合组的PFS均为19个月以上。
T790M突变率 常见的不良反应是高血压、皮炎、腹泻和肝功能异常等。导致终止治疗的SAE占2.26%，单药组是1.78%，没有出现预期之外的不良反应，提示联合治疗安全性良好。
安全性相关结果 总结：
吉非替尼对比吉非替尼联合培美曲塞和卡铂治疗晚期未经治疗的EGFR突变NSCLC，一项随机临床III期研究
吉非替尼联合化疗III期研究相关结果 总结：
奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究 在2016年8月到2018年5月期间，本研究共入组49例患者，其中包括35例患者确诊存在CNS转移。 数据截止至2019年4月15日，入组的49例患者均可以进行疗效评估，总反应率（ORR）为80%（PR 39例，SD 9例，1例NE），中位无进展生存期为18.4个月。 （讲者：彭敏教授） 互动讨论 1.单药 VS 联合模式：对于EGFR晚期NSCLC患者一线治疗，您比较偏向哪种模式？ 2. EGFR TKI 一线联合的应用前景和优势？ 周彩存：初始治疗阶段，患者若为鳞腺混合癌/肿瘤负荷大，EGFR-TKI单药治疗效果欠佳，则需采用两药或三药联合治疗的模式；治疗过程中，若患者疗效评估为SD或SD伴缓慢增大，又或者ctDNA持续升高，则也可考虑联合治疗。 卢铀：EGFR单药应用的几个节点——治疗1月、3月、6月的疗效评估需特别关注，若疗效评估欠佳，则需考虑联合治疗模式。联合应用的前景和优势主要是针对早期进展的EGFR阳性患者。 苏春霞：今年ASCO给予了我们许多新的启示，其中A+T模式对于含有胸腔积液、心包积液及腹腔积液，甚至脑转移的患者，都能起到良好的抗肿瘤效果，毒副反应耐受良好，同时A+T模式耐药发生T790M突变的几率与以往EGFR单药治疗接近，后续序贯三代EGFR-TKI治疗也毫无问题。总而言之，单药还是联合模式的应用应该根据患者基线水平、经济状况、药物可及性及毒副反应综合考量。 肺癌罕见靶点治疗 肺癌罕见靶点治疗新进展 KRASG12C抑制剂AMG 510在晚期实体瘤I期研究 AMG 510：新型、首创、小分子KRASG12C抑制剂。作用机制：特异地、不可逆地将KARS锁定在非活跃的GDP结合状态。当前I期研究评估了局部晚期或转移性KRASG12C阳性实体瘤患者AMG510的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学。
AMG 510在晚期实体瘤I期研究结果 总结：
Repotrectinib治疗晚期ROS1融合的非小细胞肺癌的安全性和初步临床活性（TRIDENT-1研究） Repotrectinib（TPX-0005）是一种抑制ROS1、TRK和ALK活性的广谱新一代TKI。它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，因而有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC。 一线治疗：研究发现，对于未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者，repotrectinib达到的总缓解率（ORR）为82%，160mg剂量达到83%，并且在颅内有效率方面高达100%。
一线治疗相关数据 二线治疗：对于既往接受过ROS1抑制剂治疗的ROS1+非小细胞肺癌患者，Lorlatinib的有效率只有27%，而Repotrectinib的有效率可达到39%，如果患者既往只接受一线治疗，且使用repotrectinib的剂量大于160 mg/天，他们的ORR提高到55%；如果患者既往只接受过克唑替尼一线治疗，有效率可高达57%。
二线治疗相关数据 Tepotinib治疗MET14外显子突变的NSCLC的II期临床试验 Tepotinib是一种高选择性MET抑制剂，在这项正在进行的单臂、II期临床期研究中，通过LBx或肿瘤/组织活检（TBx）鉴定非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的METex14突变（NCT02864992）。
研究设计 截至目前，已入组85例患者（55例经LBx检测的患者和52例经TBx检测的患者）。数据截止时（2018年10月16日），在35例可评估的LBx患者中（基线后评估或因任何原因终止的患者≥2例），IRC的ORR为51.4％，INV为63.9％。在41例可评估的TBx患者中，IRC的ORR为41.5％，INV的ORR为58.5％。中位缓解持续时间(mDoR)和治疗线数的ORR如表所示。
研究相关数据 在69例患者中，≥10％患者出现任何等级治疗相关不良事件（TRAE），无4级治疗相关不良事件或死亡事件发生。
安全性结果 BLU-667治疗RET融合晚期NSCLC的疗效及安全性研究 BLU-667为选择性的RET靶向药，此次ASCO摘要收录了ARROW试验的更新数据。共纳入了79例RET融合患者，既往中位治疗线数为2，其中39%患者有脑转移。 在可评估疗效的48例患者中，ORR为58%，DCR为96%。疗效与既往治疗方案及RET融合亚型无关。颅内疗效方面也看到了脑转移灶的缩小。安全性良好。
BLU-667相关研究结果 对于RET融合，BLU-667是个近年新兴的靶向药，疗效令人满意，期待后期数据。 总结：
（讲者：张衍教授） 互动讨论 1. 对于KRAS、MET等罕见靶点阳性患者是否真正进入精准治疗时代？您是否会临床上常规检测？ 2. 如何看待罕见靶点药物在Pan-tumor上的应用前景？NGS检测对于未来罕见靶点阳性患者的作用？ 卢铀：肺癌的基因分型越来越清晰，已经可将肺癌分成若干个不同的亚型精准治疗。在罕见靶点药物中开展III期研究的可能性较小，更可能因其高效性获得“孤儿药”的审批。而罕见靶点药物在pan-tumor的应用前景，以ALK突变为例，ALK融合突变不仅仅局限于肺癌，但只有在肺癌中取得了良好的疗效，所以不同肿瘤的生物学特性是不一致的，为KRAS突变靶向药能否从肺癌中推广至其他癌种，现言之尚早，但值得期待。 马丽霞：KRAS、MET等罕见靶点进入精准治疗时代还需等待，虽然目前药物ORR数据皆达到了50%以上，疗效持久，但罕见靶点的驱动机制尚为完全明确，未来药物的选择和人群的选择，还需大样本研究验证，同时罕见靶点药物在Pan-tumor中也能尽快的筛选肿瘤人群，细化相关用药原则。未来靶点药物走入临床后，多靶点的基因检测将会成为常规检测，为临床实践和后续治疗提供理论依据。 |
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ALTA-1L研究相关结果
