《Front Endocrinol (Lausanne)》杂志 2019年 5月 29日在线发表北京协和医院的Dai Congxin, Liu Xiaohai , Ma Wenbin 和 Wang Renzhi撰写的综述《难治性垂体腺瘤的治疗。The Treatment of Refractory Pituitary Adenomas.》( doi: 10.3389/fendo.2019.00334.)。难治性垂体腺瘤(Refractory pituitary adenomas)被定义为进袭性-侵袭性垂体腺瘤（aggressive-invasive PAs），其特点是Ki-67指数高、生长快速、频繁复发、对常规治疗有抵抗性。众所周知，难治性垂体腺瘤PAs的管理是困难的，因为目前的治疗方案的有效性是有限的。本综述的目的旨在探讨目前应用的有希望的治疗难治性垂体腺瘤的治疗策略。除泌乳素瘤外，神经外科是一线治疗选项，但大多数难治性垂体腺瘤往往在初始手术后复发或再生长，需要进一步治疗。当手术不能完全切除肿瘤时，探索药物治疗、放射治疗疗和再手术；然而，难治性垂体腺块通常对这些治疗有抵抗性。替莫唑胺(TMZ)作为一种抢救性（salvage）治疗方法，已显示出有希望的治疗效果，目前已应用于所有类型的难治性垂体腺瘤。然而，并非所有的难治性垂体腺瘤对替莫唑胺（TMZ）治疗都会有效应，其中一些垂体腺瘤对替莫唑胺（TMZ）有抵抗性。虽然血管内皮生长因子、表皮生长因子、mTOR抑制剂等靶向治疗也被用于治疗难治性垂体腺瘤，但由于缺乏随机的前瞻性试验数据，这些靶向治疗的有效性仍不清楚。癌症免疫治疗作为一种新的治疗方法，是治疗难治性垂体腺瘤的一种很有前途的策略，但需要进一步的临床前研究和临床试验来评估这种新方法的疗效。总之，早期识别和多学科方法是治疗难治性垂体腺瘤所需要的。引言大多数垂体腺瘤(PAs)属于良性，表现为缓慢地扩张性生长；然而,大约35%的垂体腺瘤具有侵袭性（invasive）,其中一些人表现出更具进袭性的临床行为伴有高的复发率。在临床上，一部分进袭性-侵袭性垂体腺瘤（aggressive-invasive PAs）具有Ki - 67指数高,快速生长,频繁复发,对常规治疗有耐药抵抗性的特点，被定义为难治性垂体腺瘤（refractory PAs）。难治性垂体腺瘤的定义中包括放射影像学的发现,组织病理学和临床特征。Trouillas等也进行过多中心回顾性研究，证明Ki-67和其他增殖参数可被用来定义进袭性肿瘤（aggressive），这与我们的提议相似。该文作者根据肿瘤大小、类型、侵袭性、P53和细胞周期标志物(Ki-67)，将垂体腺瘤分为5级(1a级:无侵袭性；1b级:无侵袭性有增殖性；2a级:侵袭性；2b级:有侵袭性和增殖性；3级:转移性)。经过8年的随访，他们发现侵袭性和增殖性肿瘤(2b级)的预后较非侵袭性肿瘤差。这些难治性垂体腺瘤往往预后很差，甚至有致命的结果。然而，对于如何管理难治性垂体腺瘤患者还没有一个普遍的共识。对于神经外科医生和临床医生来说，难以选择治疗难治性垂体腺瘤的最佳治疗方案。因此，为了改善这些患者的预后，回顾难治性垂体腺瘤的新治疗方法是非常重要和必要的。难治性垂体腺瘤的治疗手术治疗难治性垂体腺瘤通常需要使用多模式方法进行治疗管理。除了分泌泌乳素的腺瘤(PRLomas)，应该首先用多巴胺激动剂(DAs)治疗，主要的治疗选项通常是手术。大多数的难治性垂体腺瘤主要侵袭和浸润邻近组织，手术通常无法治愈或控制它们。然而，手术的治疗目标是最大程度地缩小肿瘤体积，对视觉通路减压，尽最好的可能减少激素的超量分泌，改善临床症状及缓解并发症。在首要的手术后，难治的垂体腺瘤常在早期复发或再生长，需要进一步的外科干预。尽管重复手术很少能达到完全切除。仍然有必要减轻压迫症状。多巴胺激动剂是泌乳素瘤的首选的治疗方法，然而，在一部分泌乳素瘤患者中，泌乳素瘤对多巴胺激动剂产生耐药性。对这些耐药的泌乳素腺瘤，推荐经蝶垂体瘤切除术(TSS)手术作为一种重要的治疗方法。在回顾性研究中，Primeau等分析采用经蝶垂体瘤手术治疗的泌乳素瘤患者的预后，发现术后63%的微泌乳素瘤和60%的无侵袭性的泌乳素大腺瘤，会获得缓解，而侵袭性泌乳素大腺瘤则无缓解。然而，手术缓解后，中位随访期36个月(7 - 164个月)。观察到三分之一的泌乳素瘤患者的高泌乳素血症复发。另一项回顾性研究表明术后87%的微腺瘤患者和56%的大腺瘤患者，泌乳素正常，其中13%在10年随访时发生高泌乳素血症复发。虽然对残留和复发的垂体腺瘤的重复经蝶垂体瘤切除术(TSS)效果较差，但手术通过减轻肿块占位效应或腺瘤负荷来改善辅助治疗的有效性，对许多患者仍有益处。Vargas对485例无功能垂体腺瘤(NFPA)患者的治疗效果所进行的回顾性分析de 结果表明，第一次手术后，27.2%(127/466)发现有肿瘤持续，对127例患者进行第二次垂体手术，23.6% (30/127)记录到肿瘤持续，且需要第三次手术。2016年由神经外科医生大会（the Congress of Neurological Surgeons）发表以系统评价和循证证据为基础的关于残留或复发的无功能垂体腺瘤（NFPAs）的指南，将重复切除手术并列为对于症状性复发或残留的无功能垂体腺瘤（NFPAs）的III级治疗建议。Mercado报告初始手术后存在与复发相关的海绵窦扩张和腺瘤残留。Espinosa De Los Monteros等也评估了活跃的肢端肥大症患者手术再干预的结果，发现只有9%(5/53)的患者达到完全的生化治愈。Almeida等评估在作者所在医院残余或复发性分泌生长激素垂体腺瘤患者再次手术的效果，发现在接受再次手术的患者和初次神经外科手术的患者之间疾病控制率并无统计学上的显著性差异。他们进一步系统地评价从29篇论文中取得的161例再次手术和2189次首次手术病例，并发现微腺瘤的再次手术和初次手术的控制率相似，但再次手术与大腺瘤(27.5%)和肿瘤侵袭海绵窦(14.7%)的大体上较低的控制率有很大关系。Mendoza等评价对持续性和复发性库欣病的不同二次干预的长期疗效，并发现66.6%接受再次手术患者被观察到出现早期缓解，而只有33.3%的患者达到长期的缓解。然而，包括短暂性尿崩症的并发症发生率，与手术干预相关的蛛网膜撕裂增加，与手术的时间增加相关。因为报道的复发性库欣病的数量相对较少，且并发症的报道不完全，初次和重复切除之间否存在并发症发射的显著差异仍存有争议。对于比较显微镜和内镜方法治疗复发或残留的垂体腺瘤仍存在争议。Heringer等进行荟萃分析评估重复经蝶垂体瘤切除复发或残留的垂体腺瘤，发现一半为分泌性肿瘤，一半以上为无功能垂体腺瘤 (NFPAs)，可以在手术后达到缓解，内镜和显微镜方法之间没有区别。然而，Esquenazi等进行另一项荟萃分析，比较内窥镜和显微镜经蝶垂体瘤切除术治疗复发和/或残留的垂体腺瘤，发现内镜手术带来残留复发腺瘤切除率的适度增加。Do等回顾分析61例复发或残留垂体腺瘤患者接受经鼻内内镜手术，发现31例（51.7%）达到大体全切除，从而表明内窥镜下鼻内入路是治疗复发垂体腺瘤的安全有效的入路。另一项由Li和同事所做的荟萃分析也表明，内镜下手术与垂体腺瘤患者较高的肿瘤全切除率和较低的并发症发生率相关。根据以往的研究和我们的经验，复发性垂体腺瘤内镜下手术优于显微手术；然而,这些发现需要大规模的前瞻性验证随机对照试验来证实。因此，最大限度地切除肿瘤，同时保留神经功能，是治疗难治性垂体腺瘤达到局部控制和重要结构减压所必需的。放射治疗尽管经蝶手术切除（TSS）或最大程度肿瘤切除成功，大多数难治性垂体腺瘤会重新生长或复发；因此，通常需要其他治疗方法。如果手术和/或药物治疗未能控制肿瘤的生长，放射治疗(RT)是目前的下一个治疗选择。对难治性垂体腺瘤患者有几种放疗方案。几十年来，常规的外照射治疗(EBRT)用于治疗垂体腺瘤，显示临床的安全性和有效性良好。然而，外照射治疗(EBRT)可能导致严重并发症，如垂体功能低下，认知功能障碍与脑血管疾病。近年来，外照射治疗(EBRT)在很大程度上已被立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)所取代。立体定向放射外科(SRS)是在精确定位条件下实施单次高剂量照射。作为辐射照射的新方法，立体定向放射外科(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)可以将这些并发症降到最低。最近,立体定向放射外科治疗越来越受欢迎，因为它能把正常脑组织辐射曝光率降到最低。立体定向放射外科较外照射治疗(EBRT)成为治疗首选，因为单日治疗的便利性和对肿瘤有更快的效果的潜能。各种立体定向放射外科，包括伽玛刀放射外科(GKRS)、射波刀(CK)和质子束放射治疗，可用于实施立体定向放射治疗。比较外照射治疗(EBRT)和立体定向放射外科（SRS）治疗可能有助于指导残留或复发的垂体肿瘤患者决策制定。Kong等比较立体定向放射外科（SRS）和外照射治疗（EBRT）125例垂体腺瘤的患者的治疗疗效和安全性。虽然在生化缓解或肿瘤生长控制方面没有存在显著的差异，立体定向放射外科（SRS）后生化缓解的时间比外照射放疗（EBRT）后的短得多(26个月相比 63个月)。为了更好地理解立体定向放射外科（SRS）对库欣病(CD)的左岩, Mehta等进行的一项国际多中心回顾性队列分析纳入278例库欣病患者，接受立体定向放射外科治疗，发现治疗后10年的总体持久的皮质醇增多症的控制率为64%；此外，观察到的放射副反应包括垂体功能减低下(25%)和颅神经病变(3%)。然而,起初皮质醇正常化的患者中有18%出现复发。在一项前瞻性研究中，复发或残留的肢端肥大症或库欣病患者中，伽玛刀导致的垂体功能低下发生率为58.3%。射波刀(CK)是一种无框架图像引导的立体定向装置正在被越来越多地在难治性垂体肿瘤的治疗中被采用。回顾研究表明，57.1%有持续性或复发性库欣病的患者经射波刀治疗后达到生化缓解，观察到的并发症很少。分割立体定向放射治疗（FSRT）也常用于治疗残留或复发的垂体腺瘤。Minniti等分析分割立体定向放射治疗（FSRT）对68例有大的残留或复发的患者的无功能垂体腺瘤（NFPAs）的疗效，发现5年和10年精算局部控制率分别为97%和91%。然而，新的垂体功能低下的发生率在治疗后5年时为40%，10年时为72%。Sheehan和同事们的另一项研究提示伽玛刀放射外科（GKRS）治疗经蝶切除手术(TSS)失败后的库欣病(CD)患者，63%的患者达到24小时尿游离皮质醇(UFC)正常水平;然而,16%的患者出现新的内分泌不足。Losa 等对经伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后的垂体腺瘤患者所进行的另一项回顾性分析，发现无功能性垂体腺瘤患者比分泌激素的腺瘤患者更容易复发(9.6%相比4.8%)。无功能垂体腺瘤(NFPAs)患者的治疗后10年的无进展生存率为78.7%，比分泌激素的垂体腺瘤患者(93.3%)要低得多。复发性垂体腺瘤再程照射的数据是有限的。评价对于复发垂体腺瘤的再程照射的安全性和有效性, Verma等回顾性分析15例患者接受再程照射的结果，包括分割放射治疗（RT）和立体定向放射外科（SRS）治疗。结果表明，2年和5年的精算局部控制率分别为80%和58%。然而，5年的放射性视神经损伤的发生率为9%,5年的颞叶坏死率为28%,4例(27%)再程放疗后最终发展为垂体癌。比较立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射外科（FSRT）治疗垂体腺瘤的有效性和安全性， Li进行荟萃分析，发现立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射外科（FSRT）治疗在有效性评估方面，如疾病控制率、内分泌治愈率、或如垂体功能低下和视觉障碍等并发症发生率方面，无显著差异。因此，立体定向放射外科（SRS）和分割立体定向放射外科（FSRT）治疗垂体腺瘤患者的有效性和安全性方面具有可比性。根据由欧洲内分泌学会发起的临床实践指南，立体定向放射外科（SRS）适用于直径小于3厘米的肿瘤，且肿瘤应该至少距离视交叉3-5mm。否则,分割立体定向放射外科（FSRT）可能是唯一的选择。此外,为避免健康组织的高剂量受照辐射，外照射治疗(EBRT)可能是唯一的选项。外照射治疗(EBRT)是包括鞍上或脑干扩展和弥漫性局部浸润的解剖不规则的肿瘤的首选治疗。难治性垂体腺瘤不适合立体定向放射治疗，因为肿瘤大小(> 3cm)或肿瘤位于视觉通路和脑干附近(<5mm)。应考虑避免与放射治疗有关的风险，包括垂体功能低下、视神经损伤和其他颅神经损伤。综上所述，常规的外照射治疗(EBRT)和立体定向放射外科（SRS）均显示出对残留或复发垂体腺瘤有良好的肿瘤稳定作用（tumoristatic effect）。在任何一种模式中，放射治疗是治疗这类残留肿瘤相对廉价的选项。
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