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鼻咽癌在中国和南亚发病率很高。既往标准同步放化疗方案中的顺铂由于副反应高而饱受诟病。作为顺铂衍生物的奈达铂不仅有效性相似，而且毒性更低，是否可以用于鼻咽癌的标准同步放化疗？我国中山大学癌症中心鼻咽癌科麦海强教授研究团队对此进行了研究，结果显示，奈达铂方案是顺铂方案的有效替代方法。其结果于2月28日在线发表在《柳叶刀·肿瘤》上。唐林泉博士、陈冬平教授、郭灵教授，莫浩元教授、黄莹副教授及郭姗姗博士为共同第一作者，陈秋燕副教授和麦海强教授为共同通讯作者。 背景和目的： 鼻咽癌在华南和东南亚非常流行，发病率约为每年50例/10万人。目前，美国国家综合癌症网络的指南建议，放疗+每3周的顺铂100mg/m2为局部晚期II~IVB期鼻咽癌患者的标准治疗方案。 虽然晚期鼻咽癌患者接受基于顺铂的同步放化疗后具有实质性的生存获益，但是顺铂造成的副反应会带来较差的治疗依从性和生活质量，包括恶心、呕吐、肾和耳毒性、神经毒性。此外，基于顺铂的同步放化疗在治疗前和化疗期间需要水化，以便在顺铂给药期间保护肾脏。因此，需要新的与顺铂具有相似有效性而毒性更低的铂类药物。 奈达铂是一种顺铂衍生物，具有相同的氨载体配体结构，但是离子基团不同。因此，奈达铂会降低顺铂造成的毒性作用，如肾毒性和胃肠道毒性。此外，奈达铂在临床中具有额外的优势，如不需要水化和利尿剂来保护肾脏。体外放疗可增强奈达铂的敏感性，并且奈达铂可作为鼻咽癌细胞和宫颈鳞状细胞癌细胞的放疗增敏剂。该项随机3期随机对照临床试验，旨在检测基于奈达铂的同期放化疗方案的疗效不差于与顺铂同期化疗，并进一步探讨奈达铂组的毒副作用是否优于顺铂组。 方法： 这是一项在中国两个医疗中心进行的开放标签的非劣效性3期随机对照试验。患者的入组标准为，18~65岁，非角质化II~IVB期（T1~4N1~3或T3~4N0）鼻咽癌，Karnofsky评分≥70，具有足够的血液学、肾脏和肝脏功能。患者按照1:1的比例随机分配到静脉注射奈达铂100mg/m2或顺铂100mg/m2治疗3个周期（在第1、22和43天给药）的调强放疗组中。使用计算机产生的随机序列码进行随机分组，患者根据治疗中心和临床分期进行分层。患者和医生都对治疗分组盲。主要终点为2年时的无进展生存率。 结果： 2012年1月16日~2014年7月16日，共412例II~IVB期鼻咽癌患者符合入组标准。研究人员将10例患者除外，剩下的402例患者随机分组（奈达铂组201例，顺铂组201例）。两组患者基线人口统计学和临床特征相似。数据截止时间为2017年6月31日。 PFS： 意愿治疗人群和按方案人群发生无进展生存事件的中位随访时间为47个月（四分位范围，41~54）。 意愿性分析中，顺铂组和奈达铂组2年时的无进展生存率分别为89.9%（95% CI，85.8~94.0）和88.0%（83.5~94.5），差异为1.9%（-4.2~8.0；P=0.0048），低于预先定义的10%的非劣效性边缘，HR为1.21（95% CI，0.75~1.96；P=0.42）。按方案分析中，顺铂组和奈达铂组2年时的无进展生存率分别为89.7%（85.4~94.0）和88.7%（84.2~94.5），差异为1.0%（-5.2~7.0；P=0.0020），HR为1.15（95% CI，0.71~1.86；P=0.58）。预先定义的亚组分析（II期、III期、IVA~B期）显示，两组2年时的无进展生存率无差异。 意愿性人群和符合方案人群分析中，发生总生存事件的中位随访时间为48个月（IQR，43~55）。意愿性分析显示，两组在总生存率、累积局部复发率、累积远处转移率等次要终点上无差异。按符合方案分析也得出相似的结果：奈达铂组和顺铂组的中位总生存期未达到（HR，1.33；95% CI，0.63~2.81；P=0.45），累积局部复发率为分别17.3%（奈达铂；11.0~24.9）和11.6%（顺铂；7.5~16.7）（HR，1.30；0.742.27；P=0.36），累积远处转移率分别为14.0%（奈达铂；9.3~19.6）和12.4%（顺铂；8.2~17.5）（HR，1.00；0.57~1.77；P=0.98）。 预后因素的多变量分析显示，临床分期为无进展生存率、总生存率、无远处转移生存率、无局部复发生存率的独立预后因素。 意愿性分析和按符合方案分析显示，两组总体有效率无差异，其中奈达铂组有197例患者（98%）实现总体应答，顺铂组为199例（99%）。 安全性分析纳入了398例患者（奈达铂200例，顺铂198例）。顺铂组较奈达铂组3或4级恶心、呕吐、厌食症、减重、低钾血症和低钠血症的发生率高，而奈达铂组比顺铂组3或4级血小板减少症发生率高。两组3或4级白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、便秘、打嗝、黏膜炎、吞咽困难、皮炎、过敏反应、疼痛、发烧、听觉或听力毒性、口干、低钙血症等不良事件发生率无差异。 两组超过10%的患者会发生的1~2级不良事件，为白细胞减少症、中性粒细胞减少症、贫血、血小板减少症、呕吐、恶心、厌食症、便秘、减重、黏膜炎、皮炎、疼痛、疲劳、感觉神经病变、口干、低钾血症、低钠血症、低钙血症、总胆红素和丙氨酸氨基转移酶升高。然而，1~2级听觉或听力毒性、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酐升高仅在顺铂组有超过10%的患者发生。奈达铂组有33/200例患者（17%）发生2~4级血小板减少症，而顺铂组为11/198例（6%）。但是，奈达铂组仅有2例患者发生了4级血小板减少症，两组出血发生率无显著性差异。奈达铂组有8例患者发生过敏反应，其中的3例（38%）在奈达铂同期的一个疗程发生，5例（63%）发生于同期第二个疗程。顺铂组发生任何级别或3~4级迟发型听觉或听力毒性的患者比例比奈达铂组高（3~4级：奈达铂3例（2%）vs 顺铂11例（6%）；P=0.030）。 造成奈达铂停药的最常见的不良事件为白细胞减少症（13/35例（37%））和血小板减少症（19例（54%））。造成顺铂停药的最常见的不良事件为白细胞减少症（11/17例（95%）），而仅有3例患者（18%）因血小板减少症而停药。无患者死于治疗相关的原因。 生活质量评估表明，奈达铂组对比顺铂组患者，在食欲减退、恶性和呕吐、便秘、性功能障碍及体重减轻的生活质量评分得到了显著性改善。两组在其他生活质量方面无显著性差异。 意愿性分析（A）和符合方案集分析（B）人群的无进展生存率 意愿治疗人群的总生存率（A）、累积局部复发率（B）、累积远处转移率（C） 结论： 结果表明，基于奈达铂的同步放化疗是局部晚期鼻咽癌患者基于顺铂的同步放化疗的有效替代方案。需要进一步的研究来探讨该治疗方案作为诱导或辅助化疗的潜在应用价值或与其他药物联用的情况。 鼻咽癌的治疗目标为改善生存结局，降低治疗产生的毒性。治疗方案的选择应基于多个因素，包括药物的有效性和患者偏好。此研究不仅提供了科学证据支持了基于奈达铂的同步放化疗为有效的治疗方案，也满足患者对治疗方案选择的意愿，即毒副反应小。 此研究具有一些局限性。首先，定量EB病毒分析未纳入到预后因素中，并且研究仅使用了TNM分期系统作为预后因素。其次，由于相对较短的随访期，因此总生存率的测量相对有限，因此需要更长随访期的试验来完全评估总生存率和长期毒性反应。最后，研究结果是否可以应用于非亚裔患者需要在将来的研究中确定。 Concurrent chemoradiotherapy with nedaplatin versus cisplatin in stage II–IVB nasopharyngeal carcinoma: an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial http://www./journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30104-9/fulltext |
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