《Journal of Neurosurgery》 杂志2019年4月 26日在线发表美国、中国台北、西班牙、加拿大、捷克等七个中心的 Mohammed N , Ding D , Hung YC , 等联合撰写的《Primary versus postoperative stereotactic radiosurgery for acromegaly: a multicenter matched cohort study（首选相比术后立体定向放射外科治疗肢端肥大症：多中心配对队列研究）》（doi: 10.3171/2019.1.JNS183398.）
目前尚不清楚的首选立体定向放射外科(SRS)治疗不适合手术的或拒绝手术的药物难治性肢端肥大症患者中的作用。这项多中心配对队列研究的目的旨在比较首选与术后立体定向放射外科（SRS）治疗肢端肥大症的结果。作者回顾国际放射外科研究基金会的数据库，其中有398例肢端肥大症患者接受过SRS治疗，并将其分为首选组和术后队列组。将首选SRS组患者与术后SRS组患者按1:2的比例配对，比较两组患者的结果。结果研究队列包括78例患者(中位随访66.4个月)，其中26例为首选SRS治疗患者，52例为术后SRS患者。在首选SRS队列中，在治疗后2年和5年的精算内分泌缓解率分别为20%和42%。Cox比例风险回归模型（The Cox proportional hazards model ）显示，较低的放射外科治疗前的胰岛素样生长因子-1水平可预测初始内分泌缓解率(p = 0.03)，而较低的SRS治疗边缘剂量可预测初始缓解后的生化复发率(p = 0.01)。两个配对队列间患者的放射影像学的肿瘤控制率(p = 0.34)、初始内分泌缓解率(p = 0.23)、初始缓解后生化复发率(p = 0.33)、无复发生存率(p = 0.32)、垂体功能减退发生率(p = 0.67)都不存在差异。作者认为，对不能行手术切除的肢端肥大症患者首选 SRS治疗具有合理的风险利益关系（benefit-to-risk profile ），内分泌结果与接受手术后行SRS治疗的患者相似。在潜伏期进行药物治疗联合SRS治疗可作为选择的患者不能或不愿接受手术切除的的替代方案。由于分泌生长激素(GH)的垂体腺瘤导致的肢端肥大症的患者的治疗具有挑战性。与普通人群相比，肢端肥大症患者伴有持续升高的生长激素水平会增加死亡率3倍。累计维持患者终身医疗的费用是大量的。 Didoni等发现，达到肢端肥大症内分泌治愈的平均总的直接花费范围在每年7968至12,533欧元（约合人民币6万-9.4万）。立体定向放射外科(SRS)是一种微创手术，为肢端肥大症患者提供合理的内分泌缓解机会的治疗，但确实也有可接受的并发症风险。在目前肢端肥大症的治疗中，SR治疗S通常针对接受过初步干预切除手术的瘤患者的残留或复发的功能性腺。然而，首选SRS治疗已被用作针对少数患者由于医学上的合并症增加全身麻醉和外科手术的不可接受的风险一种合理的替代手术切除的手段。目前，很少有分析首选SRS治疗的肢端肥大症的疗效的结果的研究，而且对首选SRS治疗和常规术后SRS治疗肢端肥大症患者的效果进行比较方面知之甚少。因此，本次多中心回顾配对队列研究的目的是比较首选SRS治疗和术后SRS治疗在SRS之前的有相似的放射影像学和内分泌疾病负担的肢端肥大症患者的结果。 
虽然对于分泌生长激素的垂体腺瘤，手术切除仍然是主要的管理手段，但并非所有的患者都是适合的或可作为首选的。内分泌缓解的定义中包括IGF-1水平，生长激素水平和补充降低IGF -1的药物。肢端肥大症治疗后常可观察到，血清GH与IGF-1水平升高不一致。共识小组在2010年确定了最佳的疾病控制，(即，治疗后肢端肥大症的缓解)，是指与年龄和性别匹配的IGF-1水平正常化，以及随机GH水平< 1.0μg / L。本多中心研究采用回顾性配对队列研究，第一次直接比较首选和术后SRS治疗有类似的内分泌和放射影像学疾病情况的肢端肥大症患，。表4总结了可用的文献描述首选SRS治疗分泌生长激素的垂体腺瘤。张南等发表的68例肢端肥大症患者接受首选SRS治疗的研究。这些研究者发现治疗后12个月有40%的患者生长激素水平达到正常。然而，这项研究发表于2010年就缓解问题达成共识之前，并认为使用的是一个相当大的血GH值< 12 ng/ml为缓解标准。这可能解释了所报道的高缓解率，与近年来的研究结果进行比较的困难。Thoren等的一项研究回顾7名患者患有肢端肥大症的患者接受首选SRS治疗。缓解标准是一个血清GH水平< 2μg / L,3例患者病情缓解。Castinetti等对19例肢端肥大症患者接受首选SRS治疗进行评估，比较63例患者接受手术后SRS治疗的结果。两组在年龄上存在差异，首选SRS治疗组的年龄偏大。研究人员使用2010年关于缓解标准的共识，平均随访61个月，报告首选SRS治疗组的内分泌缓解率为21%。而术后SRS组的内分泌缓解率为16%。目前研究中匹配的首选SRS治疗组采用2010年的内分泌缓解率标准(中位随访83.5个月，为19.2%)，与上述Castinetti等研究报告的情况相似。
在我们的研究中，首选SRS治疗组中，有69%出现肿瘤大小缩小(较基线缩小>30%)，其余31%的患者肿瘤大小稳定，表现出明显的差异。因此，所有26例接受首选SRS治疗的患者获得肿瘤生长的放射影像学控制。相比之下，在以往的首选SRS治疗肿瘤控制率研究中，肢端肥大症分别为57% - 87%(表4). Landolt 等发现在SRS治疗期间进行药物治疗会影响这种干预的效果。具体地说，他们注意到在SRS期间，接受奥曲肽治疗的患者需要更长的时间来达到内分泌的缓解。SRS期间的药物治疗可能会通过改变细胞周期动力学而增加肿瘤细胞的辐射抵抗性能力。因此，SRS治疗之前，中止药物治疗，也被纳入临床实践指南。其他一些研究也提出了中止药物治疗和改善SRS治疗后的内分泌结果之间的关系，虽然也有其他研究认为在在这方面没有任何联系。目前的研究中，作者假设可以在不考虑手术混杂因素的情况下，评估药物治疗对首选SRS治疗队列的影响，从而揭示药物治疗与SRS治疗之间的直接关系。作者的研究没有发现在首选SRS治疗时正在进行的药物治疗有任何对内分泌结果的显著影响。然而，作者首选SRS队列的统计数据能力（statistical power）较低。更大队列的进一步研究可以让我们对这一现象有更好的理解。我们发现首选SRS治疗的患者初次缓解后生化复发的时间有缩短的趋势(4.4个月相比 7.3个月;p =0.06)。相比切除术后接受SRS治疗的腺瘤，首选SRS治疗时的垂体腺瘤的解剖定位可能更为清晰(pristine)，术后的腺瘤常常被术后MRI的改变所掩盖。此外，接受首选SRS治疗的患者更容易需接受重复SRS 治疗(15.3% 相比 1.9%;p= 0.02)。在以前的研究中，我们已经注意到SRS治疗时腺瘤的体积是持久内分泌缓解的预测因子。因此，一般对适合手术的患者，即使不可能完全切除，进行减瘤手术——能让肢端肥大症患者在SRS治疗后有更持久的缓解。SRS治疗前血清IGF-1水平较低是首选SRS治疗后初始患者的唯一的预测因子，这与先前报道的基线内分泌疾病严重程度与SRS治疗后结果呈负相关的研究相一致。在合并队列分析中，全鞍区和鞍上治疗是独立的初始缓解的预测因子。首选SRS治疗中全鞍区治疗的概念是基于解决整个宏观和微观疾病负担以达到内分泌缓解。SRS治疗后的内分泌缓解有时会伴发新的一种或多种垂体激素的缺乏。因为两个匹配的队列接受SRS治疗，我们的比较评估手术前减压和缩小靶体积对治疗后垂体功能减退的影响。匹配的首选组和术后SRS治疗队列的SRS治疗后新发垂体功能减退的发生率分别为15%和19%(p = 0.67)。可能意味着在SRS治疗前进行手术切除可能不能显著避免垂体功能减退的发生。结论对于认为接受手术切除是不明智的或不可接受的肢端肥大症患者，首选SRS治疗提供了合理的内分泌缓解的可能性而且有较高的肿瘤控制率，而且这么做有可以接受的并发症率。首选和术后SRS治疗肢端肥大症患者产生类似的结果，具有可比的内分泌和放射影像学结果，虽然首选SRS治疗的患者可能在初次内分泌缓解后较短的时间内出现生化复发，并可能更常需进行额外的重复SRS治疗。基线内分泌疾病负担的严重程度与首选SRS治疗肢端肥大症后内分泌缓解的可能性呈负相关。SRS治疗联合药物治疗可以作为针对选择后的不能或不愿接受手术切除的患者的一种替代治疗方法。
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