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来源：肺癌多学科会诊、ai帮帮之声、一节生姜 靶向药物治疗因其针对性强，疗效优，不良反应小，成为肿瘤临床治疗的优选，目前几乎所有的癌症患者在疾病确诊后，都推荐进行基因检测，观察是否有可用的靶向药物。 从2019年 ASCO年会传来两个振奋人心的好消息，分别是抗体偶联体药物（抗HER3-毒素）和一个双抗（抗EGFR/cMet ），都能有效地克服EGFR TKI的耐药： 一、日本研发的HER3抗体偶联体药物U3-1402 EGFR-TKI耐药机制比较复杂，包括T790M、C797S、MET扩增、HER2和CDK4扩增等。各种突变类型亚组中可评估的患者均有不同程度的HER3表达。以下是三代TKI 奥希替尼的耐药机制： 研究发现约57%-67%的EGFR突变NSCLC 伴有 HER3蛋白表达。日本第一三共制药研发了HER3抗体偶联体药物U3-1402。 U3-1402是一种靶向HER3的抗体偶联药物—拓扑异构酶I抑制剂，特异性杀伤肿瘤细胞。 23例 IV期NSCLC（14例脑转移，9例肝转移），其中 13例EGFR 19Del，9例 L858R，1例L861Q，均接受过EGFR TKI治疗。21例使用过奥希替尼，10例曾接受过化疗。 其中19例检测了肿瘤组织的HER3表达，阳性率100%。 23例患者接受了4个剂量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）的U3-1402，其中 7例退出治疗，有 16例可供评估。 在16例可评价患者中，所有患者的肿瘤都得到控制和缩小，肿瘤的缩小范围为3%-80%，中位缩小范围达到29%。疾病控制率 (DCR) 是惊人的100%！ 其中4例（其中2例C797S耐药突变）获部分缓解，客观有效率：25%。其中3例的有效时间已经超过9个月。HER3表达的高低与U3-1402疗效持续时间可能并无直接关系。 安全性：多为1-2级，主要是胃肠道不适、便秘、腹泻、血小板下降等。1例因不良反应而停药，4例发生了4级血小板减少，1例出现产生粒细胞减少性发热，未发生导致死亡的严重的不良反应。 如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，首选推荐TKI类靶向药物治疗。目前第一代EGFR靶向药物包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）；第二代TKI靶向药物主要为阿法替尼；第三代TKI药物主要为奥希替尼（AZD9291）。  新药：U3-1402——对EGFR各突变亚型均有效，疾病控制率达100%（abstr 9010） 对EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂）耐药的EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗方案有限，但在57%-67%的EGFR突变患者中都发现了不同水平的HER3（ERBB3）表达，为此日本第一三共制药研发了一种HER3靶向抗体药物偶联物U3-1402。  截至2019年2月25日，一期临床试验NCT03260491纳入了23例转移性或不可切除的EGFR突变的NSCLC患者的安全性/耐受性和初步活性，所有患者每21天静脉输注一次U3-1402。所有患者均接受过EGFR TKIs治疗；21例患者接受过奥希替尼治疗，10例患者曾接受过化疗。 结果表明，可评估的16例患者中，所有患者的肿瘤均有缩小，4例患者（其中2例C797S耐药突变）部分缓解，客观有效率25%，肿瘤控制率100%，有三例患者有效时间已经超过9个月，中位无进展时间和总生存时间仍不成熟。重要的是，U3-1402对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效！  新药：JNJ-372——抗瘤谱广，对EGFR各突变亚型均有效（abstr 9009） JNJ-372（JNJ-61186372）是美国强生公司与丹麦Genmab公司合作，基于DuoBody平台研发的靶向EGFR以及cMet的人源化双特异性抗体。JNJ-372能够同时抑制EGFR以及cMet的磷酸化，以及下游信号的激活，并且有较强的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）。 试验NCT02609776共纳入108名经治EGFR突变晚期NSCLC患者，其中包括了58例EGFR三代药耐药患者，27例EGFR EXON 20插入突变患者。在第一个28天周期内，NSCLC患者每周接受一次JNJ-372 (140~1400 mg)静脉注射，之后每周两次。 58例EGFR三代药耐药患者的ORR为28%，16例肿瘤部分缓解患者里包括了8例C797S突变，3例MET扩增，5例其它耐药机制（非EGFR耐药突变或MET扩增）。27例EGFR EXON 20插入突变患者的ORR为30%，8例肿瘤部分缓解患者里包括了1例波齐替尼耐药患者。 总的来说，JNJ-372在不同的EGFR突变亚型都展现了疗效，包括目前临床急需解决的C797S突变、MET及20ins。  联合：奥希替尼联合necitumumab有效率可达50%！（abstr 9057） necitumumab是一种EGFR单克隆抗体，本研究评估了其联合奥希替尼在EGFRTKI耐药患者中的疗效。治疗方案为：奥希替尼 80mg,qd + necitumumab 600mg或800mg,每21天。根据既往治疗分为4个扩展队列（各18例患·）： A）T790M阴性并使用 1/2代TKI作为最后治疗方案后有疾病进展 B）T790M阴性并使用3代 TKI后有疾病进展 C）T790M阳性并使用3 代 TKI后有疾病进展 D) EGFR exon20插入并接受过化疗后有疾病进展 一共纳入了55个可评估患者，详细数据请看下表，结果表明，在接受第3代TKI耐药表现为T790M+、C797S+的患者或EGFR 20ins耐药中，使用该方案有效率可达到50%，在T790M+人群中，有效率也有40%。  联合：奥希替尼联合沃利替尼（abstr TPS9119） 符合条件的患者有组织学/细胞学上证实的EGFR突变型NSCLC并诊断为MET阳性。患者之前接受过1~3线治疗（必须包括奥希替尼）并有放射学进展。患者在28天的周期内，每天接受一次奥希替尼80mg+沃利替尼600mg口服给药。 结果表明，奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼治疗1/2代TKI耐药后、T790M阴性MET阳性的患者ORR为52%。对于3代TKI耐药后MET阳性的患者ORR为28%。 二、抗EGFR/cMet 双抗打破奥希替尼耐药的僵局 JNJ-372（JNJ-61186372）是一种靶向EGFR和cMet两个分子的人源化双特异性抗体，同时抑制这两个蛋白的磷酸化及其下游信号激活，并且能引发较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。这款双抗由美国强生公司与丹麦Genmab公司联合研发。 JNJ-372的一项 I 期临床研究（NCT02609776）纳入了108例经治EGFR突变晚期NSCLC患者。58例为奥希替尼耐药，27例为EGFR EXON 20插入突变 58 例奥希替尼耐药患者中16例获得部分缓解（PR），总有效率为28%
27 例EGFR EXON 20 插入突变患者中 8例获PR，总有效率为30%
常见不良反应：输液反应、皮疹、乏力、呼吸困难、甲沟炎、血白蛋白减少、瘙痒、恶心、便秘、头晕、头痛、肺炎和食欲下降等。9%患者发生3级以上药物相关不良反应，其中只有1例出现 4级脂肪酶升高，4%的患者减量，8%的患者因不良反应终止治疗，没有患者因不良反应死亡。
今年在美国芝加哥召开的ASCO肿瘤会议上，有一个研究预测了EGFR三代靶向药奥希替尼(泰瑞沙)的总生存数据。 携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌晚期患者，经过泰瑞沙一线治疗后，五年生存率预测为31.1%， 中位数总生存预测为41.4个月。 相比之下，一代靶向药5年生存率为15.5%，中位数总生存预测为30.6个月。 这些数据来自3期临床试验FLAURA，该试验的无进展生存数据在2017年ESMO大会上首先发布[1]，本公号也作了报道。在去年，奥希替尼获得了美国FDA批准，用于一线治疗EGFR有突变的非小细胞肺癌。 因为总生存数据之前一直不成熟，到目前也只有25%成熟（四舍五入可以认为三分熟），所以目前的总生存数据需要数学模型来推算。 需要解释一下，这里“成熟”的意思，绝对不是蜜桃成熟了的成熟那个意思，而是发生了多少相关的事件。具体来说，跟计算生存率有关的事件就是死亡事件，生存率数据25%成熟，就是已经有25%的患者去世了。 所以不成熟其实也是件好事！ 要从临床试验中统计出准确的数据，至少需要等到生存数据达到六分熟。咱们不着急成熟，先看看数学模型推算的数据也行。 那“三代EGFR靶向药五年生存率31.1%”是个什么概念？之前对于常规化疗来说，晚期非小细胞肺癌患者5年生存率只有5.5%。一代EGFR靶向药提高到15.5%，等于是之前化疗的3倍，现在三代药又继续翻了一翻！ 参考文献： 1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J,Reungwetwattana T, Chewaskulyong B, et al. (2018) Osimertinib in UntreatedEGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 378:113-125. 2. Gadgeel SM, et al. Estimating long-term survivalof previously untreated patients with EGFR mutation-positive (EGFRm) advancednon-small cell lung cancer (NSCLC) who received osimertinib in the FLAURAstudy. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr e20560) （作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。） |
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