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软骨损伤是创伤后骨关节炎（OA）进展的主要危险因素。目前OA的治疗方法还十分有限，并且从长远来看是无效的或有缺点的。因此，需要探索“非常规”的新策略来解决这些问题。来自荷兰的Marcel Karperien教授介绍了他的实验室目前正在探索的三种新策略，这些策略依赖于生物学与微纳米技术的结合。 第一个策略是开发了可注射的原位水凝胶，作为软骨缺损的填充剂并刺激其再生。这种天然聚合物（如透明质酸、右旋糖酐、肝素、明胶、胶原）-酪胺偶联物，通过酶促反应在大分子网络中交联，反应速度快并可以调节，使用这种方法可以设计多种细胞外基质模拟物。此外，该交联反应通过水凝胶中酪氨酸残基与细胞外基质蛋白中的酪氨酸残基之间的共价键合，将凝胶固定在周围组织中，有效地起到了“胶水”的作用。水凝胶可以在关节镜检查中使用。 研究者在马软骨缺损模型中测试了水凝胶促进急性局灶性软骨缺损修复的能力，并在2周、3个月和7个月后评估了修复过程。他们将水凝胶填充缺损修复与微创手术进行了比较（微创手术是一种常用的方法，但由于形成的是纤维软骨而不是透明软骨，因此在很大程度上是无效的），两周后观察到大量细胞在水凝胶中生长，这种情况持续了3个月。经水凝胶处理的缺损几乎完全被填充，主要是透明软骨，而软骨下骨没有明显的反应。这项新持术与微创手术的缺陷形成了鲜明的对比，微创手术在软骨下骨和纤维组织的形成中有明显反应。修复在7个月后得以巩固。因此，缺损填充可能是治疗局灶性软骨缺损的一个可行的解决方案，可防止创伤后骨关节炎的早期发病。 第二种策略是使用相同的材料平台在关节中输送细胞。将细胞与原位水凝胶共注射可能有助于修复特大型（骨）软骨缺损。他们已经开发出微流体系统，将10-15个细胞封装在直径大约100μm的微凝胶系统中，甚至还可以达到单细胞水平，即将单细胞置于直径30μm的微凝胶中（略大于细胞本身）。研究人员希望，关节内注射这种封装的间充质干细胞（MSCs）能够延长“裸MSCs”细胞在关节内的保留时间，从而可提高这些细胞的治疗效果。目前，在大鼠模型中已验证了这一假设，红外标记的“裸MSC”从注射关节中迅速消失，但被封装的细胞仍然存在长达4个月。目前正在探索其提高间充质干细胞治疗效果的潜力。 第三种策略是使用材料平台结合细胞因子中和抗体来生成容易注射的微凝胶，可以从滑液中隔离促炎细胞因子。他们没有使用传统的抗体，而是依赖于单链的可变域和重链抗体片段。这些抗体片段可以很容易地利用重组DNA技术生产，并且可以在不影响其生物活性的情况下进行多种化学反应。这种微凝胶在体外细胞试验中可有效中和细胞因子，目前正在探索关节内注射后其在滑液中中和细胞因子的潜力。 综上所述，生物技术与微制造技术的结合有可能产生下一代治疗软骨缺损和骨关节炎的治疗方法。 随着个性化医疗的出现，临床上对灵活剂量的需求变得越来越重要。传统的制药工艺在提供灵活剂量选择方面可能受到限制。这在特定人群中特别重要（例如儿童），因为现有的配方往往不适龄，需要调整才能达到目标剂量。 来自英国的Matthew Peak教授带来了一项新技术，即3D打印固体剂型，这是一种颠覆性的技术，使固体剂型药物能够以灵活、精确的剂量生产，满足个体患者需要。这项技术与现有的活性药物成分的生产相结合，用于治疗包括炎性疾病在内的一系列疾病。他们还开展了一项研究，来确定3D打印药物对儿童和青少年的可接受性。 这种3D打印药物通过两个阶段的制备获得：(i)挤出含有原料药和辅料的长丝；(ii)使用熔融沉积模型（FDM）对长丝进行3D打印，逐层生成所需形状。以氢化可的松为例，采用FDM 3D打印工艺成功制备了片剂。热分析表明，氢化可的松在160℃以下仍保持稳定，药片具有很高的机械强度，脆性为0%。这说明了打印机生产一个现成药片的能力，而不需要烘干或其他步骤。这种3D药片崩解时间为9.2-14分钟，证实了其即时释放特性。 他们在全球范围内首次向儿童提供可吸收的3D打印药片，以4-12岁儿童和青少年服用不同大小的3D打印安慰剂片后的可吞咽性和口感来评估3D打印药片的可接受性。结果，这些儿童和青少年能够吞咽直径为6mm、8mm或10mm的3D打印双凸片。据受试者反映，与在传统设备中生产的相同尺寸的安慰剂相比，3D药片的口感稍微好一些。 FDM 3D打印技术为灵活剂量固体剂型药物的制备提供了一种颠覆性技术，具有良好的剂量精度和药效学性能。在临床上需要改变药物的现有剂型时，该技术提供了一种可获得目标剂量的可靠方法。这项技术也适用于制造小分子固体剂型，进而在炎性疾病治疗中具有重要意义。 系统性硬化症（SSc）是一种进行性的多器官、自身免疫病，以频繁而严重的胃肠道症状和肠道失调为特征。来自挪威奥斯陆大学医院的一群科研人员开展了一项工作，探讨了以商业化的厌氧条件下培养的人肠道微生物群（ACHIM）对SSc患者进行粪便微生物移植（FMT）的安全性和有效性。 该研究是一项为期16周的单中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，粪便微生物移植在胃肠镜下进行，主要终点是评估第4周和第16周时该疗法对胃肠道症状的疗效和安全性。采用观察法、访谈法和标准化安全量表进行安全评价。采用UCLA GIT 2.0评分问卷对胃肠道症状的疗效进行测算。如果报告的症状改善达到UCLA GIT定义的“最小临床重要差异”标准，则将患者定义为应答者。次要和探索性终点包括总相对丰度变化、采用16s rRNA测序法检测IgA和IgM包被的粪便微生物；改良的Rodnan皮肤评分、肺功能、CRP、ESR、患者和医生总体评分等。 结果显示，10例局限性皮肤SSc患者随机分为ACHIM组(n=5)和安慰剂组(n=5)。所有患者均为女性，胃肠道症状明显，平均年龄62岁，平均诊断时间12年。有2例安慰剂对照组患者报告了与手术相关的严重不良事件：其中1例在第一次胃十二指肠镜检查时出现喉头痉挛，因此从该研究中剔除；另1例在最后一次胃十二指肠镜检查时出现十二指肠穿孔。在4周和16周时，有3/5 FMT患者报告有总GIT评分改善，安慰剂对照组是2/4(图1)。 FMT在降低胃肠道症状方面有明显疗效，与基线相比，FMT组的所有患者（5/5）均报告腹泻、腹胀和/或大便失禁有改善，安慰剂组是2/4（图）。两组的次要终点无明显差异。其他不良事件（如胃部不适、腹胀和腹泻）轻微且短暂。第16周，FMT组的粪便微生物群多样性较安慰剂组增加(p<0.006)。此外，在第4周和第16周，FMT组的ACHIM存在丰富的细菌属和IgA、IgM包被的粪便细菌(图2)，而安慰剂对照组没有。
这项研究表明，商业化的厌氧条件下培养的人肠道微生物粪便微生物移植对SSc患者是安全的，可有效减轻胃肠道症状，改变肠道菌群的构成、丰富度和多样性，并对黏膜免疫系统有一定影响。 作者：小文 责编：JF
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