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2019年3月，由合肥天麦生物科技发展有限公司和以色列Oramed医药公司宣布口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）获得中国国家药品监督管理局批准，即将在中国开展口服胰岛素的临床试验。 由此，业已如火如荼的胰岛素战场由注射领域燃烧到口服领域。 为什么要开发口服胰岛素，口服胰岛素距离糖友生活还有多远？ 注射胰岛素对糖尿病患者来说是一个挑战 自从1921年由加拿大班廷医生提纯胰岛素以来，注射一直是糖尿病患者使用胰岛素的方式。 然而患者注射胰岛素需要面对心理挑战，大约有58%的患者对胰岛素治疗存在心理障碍，44%的患者存在规范注射信心缺乏，25%的患者存在恐惧和焦虑； 此外，注射不规范广泛存在，72%的患者一次性针头反复使用，70%的患者没有轮换注射部位，这些不规范行为导致皮下硬结和皮下脂肪增生明显增加，影响胰岛素的吸收。 此外，胰岛素保管和存储不当，导致胰岛素失效也是令人警醒的问题。 使用胰岛素的患者每天至少需要注射1～２次胰岛素，病情复杂的甚至需要注射3～4次，这对患者的心理和生理来说无疑都是一种挑战，导致相当多的需要使用胰岛素的患者拒绝使用胰岛素，亟需更方面使用的胰岛素。 口服胰岛素研发面临的难题 科学家们不断地探索更方便、更易为患者接受的胰岛素使用方式。其中经呼吸道吸入、口服胰岛素、经皮给药和黏膜给药是目前研究最多的非注射式胰岛素给药方式。 2006年，辉瑞与赛诺菲安万特公司共同开发的吸入型胰岛素Exubera上市，Exubera是重组人胰岛素的吸入粉剂，是第一个上市的非注射方式的胰岛素给药方法。 然而由于其吸入装置使用上的繁琐以及商业运作等问题，于2008年停止生产和销售。 口服无疑是最为方便，患者接受程度最高的胰岛素给药方式，其巨大的应用前景受到了极大关注。 然而胰岛素是一种蛋白质，直接口服的话，会像牛奶、肉类那样，被胃酸及消化酶所消化。此外，胰岛素的分子量非常大，很难穿透肠道，被血液吸收。 因此，如何将胰岛素保护起来，不被消化液消化，同时如何使胰岛素顺利通过肠道上皮，是口服胰岛素的难点。 尽管道路曲折且困难重重，口服胰岛素仍然是众多糖尿病患者翘首期盼的美景。因此，众多科学家投身于这个具有广阔应用前景的药物。 口服胰岛素胶囊（ORMD-0801）已进入临床试验 Oramed医药公司研发的口服胰岛素，采用固状胶态离子将胰岛素封包，避免胃酸和消化液对胰岛素的降解和破坏，并且研制了在消化过程中抗失活的化合物，可以让胰岛素穿过肠壁，使胰岛素能够从胃肠道顺利进入人体。 简单地说，就是将保护好的胰岛素插上翅膀，让其能够进入人体，发挥胰岛素的降血糖作用。 这种胰岛素胶囊（ORMD-0801）在美国已经完成了IIa临床试验（安全性试验）和IIb临床试验（有效性试验），证实其能够安全、有效地控制白天和夜间血糖，并能减少餐后血糖波动。天麦生物科技发展有限公司将胰岛素胶囊（ORMD-0801）引进中国，即将在国内开展一系列临床研究。 这些研究包括一期临床试验，主要包括药物动力学和药效的研究，然后通过桥接试验，进入三期临床研究。 其他口服胰岛素的研发进展几乎与此同时，来自麻省理工学院和胰岛素巨头诺和诺德公司的科研人员宣布发明了一种胰岛素药丸。 这种药丸只有蓝莓大小，里面有一根由冻干胰岛素粉制成的小针头， 当药丸到达胃部，其特殊的外型可以自己重新调整方向，使得针头能够刺进胃壁。由于胃壁不能感知痛觉，因此患者没有注射的痛感。 刺入胃壁后，胰岛素可以进入胃组织。研究已经证实，这种胰岛素药丸能够降低血糖，与皮下注射胰岛素效果相当，但该胰岛素药丸的临床应用仍有很长的路要走。 此外，哈佛大学的科学家也研发了一种口服胰岛素胶囊，胶囊内是由胆碱和香叶酸组成的离子液体，胰岛素就在其中。这种胶囊只有在小肠碱性环境中才能溶解，并且能够防止胰岛素被肠道的消化液所降解，帮助胰岛素从肠道吸收。 目前这种胰岛素胶囊仅处于实验室探索阶段，还需要大量的研究证实其有效性和安全性。 口服胰岛素的出现，无疑是糖尿病治疗领域划时代的里程碑，使胰岛素的使用进入一个新纪元，也是糖尿病患者幸福时代的希望。 作者：袁凌青单位：中南大学湘雅二医院特聘研究员，代谢内分泌科副主任医师 |
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