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艾德医讯 2019-06-25 17:40:00  该图像描绘了BAX蛋白（紫色）的结构。活化剂化合物BTSA1（橙色）已与BAX的活性位点（绿色）结合，在几个点（以黄色，品红色和青色显示）改变BAX分子的形状。BAX一旦处于最终活化形式，就可以回到线粒体并刺穿其外膜，引发细胞凋亡（细胞死亡）。图片来源：阿尔伯特爱因斯坦医学院 阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家们发现了第一种直接使癌细胞自杀但同时保留健康细胞的化合物。在今天的癌症细胞问题中描述的新治疗方法针对急性髓性白血病（AML）细胞，但也可能具有攻击其他类型癌症的潜力。 “我们希望我们开发的目标化合物通过直接导致癌细胞自我毁灭，证明比目前的抗癌疗法更有效，”Evripidis Gavathiotis博士，生物化学和医学副教授说。该研究的高级作者。“理想情况下，我们的化合物将与其它治疗组合，以杀死癌细胞的细胞更快，更有效和具有较少的不利影响，这是与标准化学疗法的所有太常见的问题。” AML占所有新发白血病病例的近三分之一，每年造成10,000多名美国人死亡。几十年来患者的存活率一直保持在30％左右，因此迫切需要更好的治疗方法。 这种新发现的化合物通过触发细胞凋亡来对抗癌症 - 这是一种重要的过程，可以排除体内不需要的或有故障的细胞。例如，细胞凋亡修剪胚胎发育过程中的过量组织，并且一些化疗药物通过破坏癌细胞中的DNA间接诱导细胞凋亡。 当BAX-细胞中的“刽子手蛋白”被细胞中的“促凋亡”蛋白激活时发生细胞凋亡。一旦被激活，BAX分子就会进入并在线粒体中产生致命的空洞，线粒体是产生能量的细胞部分。但癌细胞经常会阻止BAX杀死它们。他们通过产生大量抑制BAX和激活它的蛋白质的“抗细胞凋亡”蛋白来确保它们的存活。 “我们的新化合物通过与BAX激活位点的高亲和力结合，使癌细胞中的BAX分子受到抑制，”Gavathiotis博士说。“然后BAX可以开始行动，杀死癌细胞，同时保持健康细胞不受伤害。” Gavathiotis博士是2008年自然界论文的主要作者，该论文首先描述了BAX激活位点的结构和形状。从那以后，他一直寻找可以激活BAX的小分子，足以克服癌细胞对细胞凋亡的抵抗力。他的团队最初使用计算机筛选超过一百万种化合物，以揭示具有BAX结合潜力的化合物。最有希望的500种化合物 - 其中许多由Gavathiotis博士团队新合成 - 然后在实验室进行评估。 “被称为BTSA1（BAX Trigger Site Activator 1的缩写）的化合物被证明是最有效的BAX激活剂，当加入几种不同的人类AML细胞系时会引起快速和广泛的细胞凋亡，”主要作者Denis Reyna，MS，博士生说。在Gavathiotis博士的实验室里。研究人员接着测试了高风险AML患者血液样本中的BTSA1。引人注目的是，BTSA1诱导患者AML细胞凋亡，但不影响患者健康的造血干细胞。 最后，研究人员通过将人类AML细胞移植到小鼠体内来制作AML动物模型。BTSA1给予一半AML小鼠，而另一半给予对照。平均而言，BTSA1处理的小鼠比对照小鼠（40天）存活显着更长（55天），在60天后43％的BTSA1处理的AML小鼠存活并且没有显示AML的迹象。 重要的是，用BTSA1处理的小鼠没有显示出毒性的迹象。“BTSA1激活BAX并导致AML细胞凋亡，同时保留健康的细胞和组织 - 可能是因为癌细胞已经引发细胞凋亡，”Gavathiotis博士说。他指出，他的研究发现，与健康人的正常血细胞相比，患者的AML细胞含有显着更高的BAX水平。“随着AML细胞中BAX的增加，”他解释说，“即使是低BTSA1剂量也会引发足够的BAX活化以引起细胞凋亡，同时保留含有低水平BAX或根本没有BAX的健康细胞。” 计划要求Gavathiotis博士及其团队在BTSA1在其他类型癌症的动物模型上进行测试时是否会显示出相似的效果。#清风计划# |
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