免疫治疗超进展细分说

三毛99 2019-06-26

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近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在多种瘤种中均表现出不错的疗效，在肿瘤治疗领域中的地位也日益重要。由于免疫治疗独特的作用机制，肿瘤对免疫治疗的反应也与传统治疗不尽相同。部分患者接受免疫治疗后会出现影像先进展再缓解的现象，也就是所谓的“假性进展”，也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为“超进展”，值得一提的是，超进展不是免疫治疗的特有现象，化疗和靶向治疗也有超进展的报道。本文现就免疫治疗超进展的发生机制、影响因素、诊断以及应对原则详细梳理，与广大读者共享。

超进展的定义

在2016年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）会议上，免疫超进展的研究首次被报道，当时一份不太显眼的壁报提出“Paradoxical progressive disease”（PPD）这一概念，并使用肿瘤生长速率（TGR）＞50%来定义PPD，TGR则主要通过免疫治疗前后CT扫描测量的肿瘤大小改变，以及发生这些变化所用时间来进行计算。随后古斯塔夫·鲁西研究院的Champiat团队明确提出了超进展 (HPD)这一概念，在这之后，很多学者都对超进展现象进行了报道，并将其定义进行补充和完善。

目前，比较全面的超进展定义如下，在免疫治疗后肿瘤进展满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

超进展的发生率及预后

超进展的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有较大差异，目前报道在4%～29%之间，该差异除了与瘤种有关，可能还与研究中超进展的定义不同有关。非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗超进展发生率最大样本量的研究,来自古斯塔夫·鲁西研究院的Ferrara团队，该团队回顾分析了法国8家中心的406例免疫治疗患者，发现NSCLC患者免疫治疗超进展的发生率为14%（56/406），是化疗组患者超进展发生率的3倍（5%，3/59）。

目前研究显示，超进展患者生存期更短。法国Ferrara的回顾性研究显示，HPD患者预后更差，中位总生存（OS）3.4个月，与非HPD患者的 6.2个月相比，差异有统计学意义（P=0.003）；而在化疗组的59例患者中，未发现HPD患者与非HPD有生存差别，也可能因为样本量少。来自韩国的一项研究分析了263例免疫单药患者，该研究首次分析了普通疾病进展（PD）患者与HPD患者预后的不同，在99例PD患者中，55例发生HPD，PD患者（除去HPD）中位OS 205天, HPD患者中位OS仅为 50 天。其他研究也报道了相似结果。

超进展的可能影响因素

年龄

Champiat团队研究报道，发生HPD患者的中位年龄高于未发生HPD的患者（66岁对 55岁, P＜0.007）。而在Ferrara的研究中，年龄大小（≥65岁和＜65岁）与HPD发生率无相关性。CheckMate 171 (NCT02409368) 研究，即Nivolumab治疗经治晚期鳞癌的欧洲多中心、单臂、Ⅱ期研究分析显示，年龄≥70岁的患者与全组人群9周的部分缓解（PR）率均为14%，两组中位OS分别为9.9个月与11.2个月，老年患者未出现生存更差的表现。

远处转移灶数目

Ferrara团队研究报道了HPD发生率与转移灶数目相关，多因素分析显示＞2个部位比≤2个部位HPD发生率更高；但Champiat团队的研究未得出同样结论。

巨噬细胞

Lo Russo等的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现HPD患者与非HPD患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而HPD患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在HPD患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。

T细胞差异

韩国的一项回顾性研究，分析了2014年4月-2018年11月263例接受免疫治疗的NSCLC患者，按照肿瘤生长动力学（TGK）、肿瘤生长速率（TGR）、肿瘤进展时间（TTF）等指标发生率划分，HPD的发生率分别为 20.9% (55例), 20.5% (54例), 和37.3% (98 例)。病理类型与HPD无关，而外周血分析显示，HPD相较非HPD患者，血液中效应/记忆T细胞中比例更少，而耗竭CD8 T细胞比例更高。

MDM2/4扩增

Kato 等对155例免疫治疗患者进行了分析，6例MDM2/4扩增患者TTF＜2个月，4例符合研究HPD定义，肿瘤体积增加55%到 258%，生长速率分别是基线的2.3-, 7.1-, 7.2- 和42.3-倍，MDM2/4扩增HPD发生率远高于MDM2/4未扩增患者。而Lo Russo等的回顾分析有30例获得MDM2/4信息的患者，MDM2/4 扩增在HPD和非HPD患者中并无差别。

超进展的发生机制

免疫超进展的发生是否是免疫检验点抑制剂（ICI）引起还没有定论，因为大多报道HPD的研究都是单臂，没有设置对照。Ferrara团队406例NSCLC的回顾分析中设置了化疗治疗的队列，HPD发生率免疫治疗更高，但不是随机对照研究。在一系列免疫治疗对比化疗的RCT研究中，例如：CheckMate 057、CheckMate 141、Keynote 045、IMvigor211等，发现在试验的早期（开始治疗后3-6个月）免疫治疗组相比化疗的存活率更低，也许与两组超进展发生不同有关，但以往RCT研究没有收集患者治疗前肿瘤生长速率数据，不能证明这点。对于免疫超进展发生机制的研究可能釜底抽薪解决这个问题。

超进展可以视为免疫治疗原发性耐药的一种类型，其机制仍在探索中，涉及到肿瘤细胞本身及肿瘤微环境如肿瘤相关抗原表达的缺失、免疫抑制细胞（Treg等）的浸润等等多种因素。此外，表达PD-1的Treg细胞的大量扩增也是免疫治疗超进展的潜在机制之一，与肿瘤细胞一样，Treg细胞表面同样表达免疫检查点（CTLA-4，PD-1）以及刺激性受体，当PD-1/PD-L1被阻断后，引起Treg细胞的反馈性增殖，进而抑制机体的免疫功能。

目前认为，导致免疫治疗超进展现象发生的机制主要有以下五个方面。

⏩ 阻断PD-1/PD-Ｌ1可能增强调节性Treg细胞，导致免疫抑制肿瘤微环境；

⏩ 阻断PD-1/PD-Ｌl，替代检查点的代偿性上调可能导致耗竭T细胞增加；

⏩ 抑制PD-1/PD-Ｌ1可能影响免疫抑制细胞亚群的极化，如M2巨噬细胞、树突状细胞（DCs）或髓源性抑制细胞（ＭDSCs），导致分泌免疫抑制细胞因子或可溶性介质；

⏩ PD-1/PD-Ｌ1阻滞可能引发不受控制的Th1和Th17细胞介导的炎症反应，这种反应有利于肿瘤免疫逃逸和加速肿瘤生长；

⏩ PD-1/PD-L1阻断可能通过激活原癌基因信号通路直接影响肿瘤细胞生长。

意大利Capalbo 等的研究发现Gal-3高表达患者接受免疫治疗容易进展（19/21PD），并观察到早期超进展现象。在基础研究中已证明，肿瘤细胞分泌Gal-3可以将M1型巨噬细胞极化为M2型巨噬细胞，发挥免疫抑制和促肿瘤作用。Lo Russo等的研究用发生免疫治疗耐药的肺癌细胞系移植小鼠和ＰＤＸ小鼠，证明抗PD-1单抗(去掉FC段）治疗对比完整的抗PD-1单抗可以抑制肿瘤细胞生长，提出ＨＰＤ的发生的可能机制是抗ＰＤ－１单抗通过Ｆｃ－Ｆｃ受体激发Ｍ２样巨噬细胞介导了超进展。如果这些机制能被更加严格的研究证实，才能下免疫治疗引起了HPD的结论。同时，也期待免疫HPD的前瞻性随机对照临床研究。

超进展的应对原则

超进展在免疫治疗中发生率相较化疗明显升高，并且无法预测，那么在临床实践中该如何应对超进展呢？

首先也是最重要的一点：告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗“不良反应”之一以及其可能导致的不良影响；另外，则是肿瘤评估模式的改变，目前的免疫治疗肿瘤评估方式基本都是基于假性进展进行设计的，尽管能够很好的识别哪些患者发生了假性进展并且使其受益，但缺失治疗前以及治疗后的肿瘤生长动力学的评估，使相当一部分患者没有及时的发现超进展的发生。

超进展的诊断需要进行三次CT扫描：即在基线前进行初始CT扫描；在治疗开始前进行基线CT扫描；在治疗后第一个评估点进行第三次CT扫描。然后测量基线前CT扫描和基线CT扫描之间的肿瘤生长速度，然后测量基线CT扫描和第三次CT扫描之间的肿瘤生长速度。对于免疫治疗，除了评估用药后的疗效，其用药前的肿瘤生长动力学资料也非常重要。但是这在临床常规中的操作较为繁琐，新的治疗评估方式在免疫治疗中非常重要，这也对临床试验的设计提出了新的挑战。

超进展在免疫治疗中并不少见，但其具体机制仍旧不明。关于超进展的争议很多，但总体而言，免疫治疗中的超进展现象似乎限于10%左右的患者中。免疫治疗超进展的提出，提示临床实践中进行早期肿瘤评估与肿瘤生长动力学评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义，此外，免疫治疗生物标记物的检测也不应仅局限于免疫治疗的疗效预测，也应筛选能够预测超进展患者的生物指标。

免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践，而让我们更加关注免疫治疗的细节问题，从而为更多患者的精准治疗提供指导。

参考文献

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