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传统上，科学家们使用光、X射线和电子来观察组织和细胞的内部。如今，科学家们能够在整个大脑中追踪线状的神经纤维，甚至可以观察活的小鼠胚胎如何产生原始心脏中的跳动细胞。但是这些显微镜无法看到的是：细胞在基因组水平上发生了什么。
如今，在一项新的研究中，美国布罗德研究所生物物理学家Joshua Weinstein、霍华德-休斯医学研究所研究员Aviv Regev和麻省理工学院分子生物学家Feng Zhang发明了一种非传统的称为“DNA显微镜（DNA microscopy）”的成像方法，它能够做到这一点。他们使用DNA“条形码”来协助确定分子在样本中的相对位置，而不依赖于光线（或者任何类型的光学器件）。相关研究结果于2019年6月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“DNA Microscopy: Optics-free Spatio-genetic Imaging by a Stand-Alone Chemical Reaction”。
图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.019。 Weinstein说，通过使用DNA显微镜，这些研究人员能够构建细胞图像，同时获得大量的基因组信息。“这为我们提供了另一层我们无法观察到的生物学。”
Regev说，“这是一种全新的显微镜类别。这不仅仅是一种新技术，而是一种我们以前从未考虑过要做的事情。”
新玩意
到目前为止，显微镜分为两大类。第一类是基于光学；比如，光学显微镜可追溯到17世纪，依靠可见光来照射样本。科学家们对这种方法进行了反复研究，甚至不再局限于可见光谱。电子显微镜、荧光显微镜和光片显微镜---它们的工作原理都是样本发射光子或电子，随后显微镜检测发射出的光子或电子。
第二类是在显微镜确定的位置上分割样本。然后，计算机程序将每个分割的片段拼接成完整样本的完整图片。光学成像可以提供亚细胞结构和作用的复杂图像。基于分割的显微镜可以为科学家提供遗传信息。
Weinstein和他在麻省理工学院的同事们想要构建一种一次性完成所有这一切---拍摄细胞位置的快照并找出驱动它的特定基因序列---的方法。
这种组合对于研究细胞遗传多样性的科学家来说非常重要。Weinstein说，免疫系统就是一个很好的例子。免疫细胞中的基因可发生最少单个碱基变化的变异。每种变异可引起细胞产生的抗体类型出现显著变化。细胞位于组织内部的位置也能够改变抗体产生。
他说，如果你专注于其中的一种变异，那么“你仅了解其中的一部分”。
它是如何发挥作用的？
Regev说，捕获完整的细胞图片并不需要昂贵的显微镜或许多花哨的设备。所有你开始需要的是标本和移液器。
首先，这些研究人员获取实验室中培养的细胞，并将它们固定在反应室中。然后，他们添加了各种各样的DNA条形码。这些DNA条形码结合RNA分子，从而给每个RNA分子一个独特的标签。接下来，他们使用化学反应来让每个标记分子产生越来越多的拷贝---一个从每个分子的原始位置扩展出来的生长堆（growing pile）。
Weinstein说道，“将每个分子想象为一个向外传播自己信号的无线电塔。”
最终，标记的分子与其他标记的分子碰撞，迫使它们成对连接在一起。彼此靠近的分子更容易碰撞，因而产生更多的成对DNA。距离相隔较远的分子将产生较少的成对DNA。
DNA测序仪会读取样品中每个分子的碱基序列，这需要长达30个小时。这些研究人员开发出的算法随后解码这些数据---在本文中，这些数据代表来自每个原始样本的基因序列的大约5000万个DNA碱基---并将原始数据转换为图像。
Weinstein 说，“你基本上能够完全重建你在光学显微镜下看到的东西。”
他补充说，这两种方法是互补的。光学显微镜可以很好地观察到分子，即使它们在样品中是稀少的，而当分子密集---甚至彼此堆积在一起时，DNA显微镜表现更好。
他认为DNA显微镜有朝一日可能能够让科学家们加快开发帮助患者免疫系统对抗癌症的免疫疗法。他说，这种方法可能潜在地识别出最适合靶向特定癌细胞的免疫细胞。
Zhang说，每个细胞都有独特的DNA碱基组成。“通过直接从被研究的分子中获得信息，DNA显微镜开辟了一种将基因型与表型关联在一起的新方法。”
Regev补充道，这类显微镜的可能性应用是非常广泛的。“我们希望它能激发人们的想象力，让他们受到我们从未想过的伟大想法的启发。”
原始出处：Joshua A. Weinstein et al. DNA microscopy: Optics-free spatio-genetic imaging by a stand-alone chemical reaction. Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.05.019. Cell：细胞治疗领域观察者
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