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《J Neurooncology》 2019 年6月 22日在线发表美国匹兹堡大学医学中心的Faramand A , Niranjan A , Kano H , Flickinger J , Lunsford LD撰写的《首选或挽救性立体定向放射外科治疗小细胞肺癌脑转移瘤Primary or salvage stereotactic radiosurgery for brain metastatic small cell lung cancer》（doi: 10.1007/s11060-019-03224-w.） 。 作者评估立体定向放射外科(SRS)治疗后出现新的或进展性脑部疾病的患者的结果，不管患者是否既往未接受过放疗，或预防性颅脑照射（PCI），或全脑放疗（WBRT）。 作者回顾性分析在1991年至2018年间90例小细胞肺癌（SCLC）患者的立体定向放射外科（SRS）治疗。31例患者在最初诊断时没有脑部疾病的证据，但接受了预防性的颅脑照射(PCI）。26例没有初始脑部疾病的患者在确诊后接受了延迟性立体定向放射外科（SRS）治疗。17例同时患有全身和脑部疾病的患者在诊断时接受了WBRT检查。15例患者在最初诊断时发现脑部疾病，并首选了立体定向放射外科（SRS）治疗。 立体定向放射外科（SRS）治疗被用于新的脑转移性疾病患者，或作为放疗后肿瘤进展患者的挽救性治疗措施。立体定向放射外科治疗在门诊进行。在注射局部麻醉剂进行有意识的镇静后，安装Leksell立体定向头架。静脉注射对比剂采集高分辨率磁共振成像。使用三维适形计划覆盖肿瘤的增强部分进行放射外科剂量计划。立体定向放射外科共治疗521处肿瘤。每位患者的中位肿瘤数为2处(范围1-42处肿瘤)。中位边缘剂量为17Gy(范围14-34 Gy)。中位最大剂量为30Gy(范围17-45 Gy)。剂量的选择是基于多重因素,如恶性肿瘤类型、肿瘤体积、既往放射治疗或放射外科治疗的病史等，以及肿瘤与如脑干和视神经等关键结构的接近程度。一般来说，远离关键部位的较小肿瘤接受较高的边缘剂量(20Gy)。较大的肿瘤或靠近关键部位的、有既往放射治疗史肿瘤，接受较低边缘剂量(16 - 18 Gy)。 每位患者中位放射外科肿瘤治疗体积为2.6 毫升(范围0.03 - -34.1毫升)。单个病灶的中位最大体积为1.5 毫升(范围0.01 - -25.3毫升)。在41处病灶中，肿瘤直径大于20毫米(表1)。 作者发现，接受首选预防性颅脑照射（PCI）或全脑放疗（WBRT）治疗的患者与仅接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者相比，在发现脑转移瘤时的总体生存率没有差异。预防性颅脑照射（PCI）与初次诊断到发生脑转移瘤之间的较长时间没有关系。在接受MRI随访的58例患者中，有49例(84.5%)达到局部肿瘤控制。精算3、6和12个月的局部肿瘤控制率分别为92%、85%和80%。立体定向放射外科（SRS）治疗前的放射治疗(PCI或WBRT)与局部肿瘤控制率的好坏无关。 5例患者(8%)出现症状性脑放射性副反应。4例患者在立体定向放射外科（SRS）治疗前中位13个月接受预防性颅脑照射（PCI）治疗。在收集资料时所有患者都已亡故，SRS治疗后中位13个月(范围5-41个月)。2例患者表现为偏瘫，1例表现为不平衡，1例表现为失语症，一例单侧失明。1例接受类固醇治疗再接着用贝伐单抗治疗，3例患者接受口服类固醇，维生素E和己酮可可碱(Pentoxifylline)联合治疗,1例病人接受病变的手术切除。病理检查显示放射性坏死和活的肿瘤细胞均有存在，导致后续再次对瘤床的立体定向放射外科治疗。 讨论 转移性肿瘤是最常见的颅内肿瘤，在美国年估计发病率为20万。超过50%的诊断为小细胞肺癌（SCLC）患者可以在2年内发生脑转移瘤，且与生存率降低有关。从SCLC诊断到死亡的平均持续时间为18.0个月。脑转移瘤诊断后到死亡的中位数持续时间为10个月。初始诊断SCLC时无脑部疾病的患者总体生存期明显较长(P < 0.01)。在本报告中，预防性颅脑照射（PCI）和全脑放疗（WBRT）均与提高总体生存率无关。 鉴于SCLC的转移性疾病的高发病率，PCI一直被认为是SCLC的早期多模态管理的一部分。在7项试验的荟萃分析中，Auperin等发现PCI能提高完全缓解的SCLC患者的总体生存率和无疾病生存率。最近的由欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)进行的随机多中心研究证实PCI是有效的，与降低脑转移瘤的发生率和延长局限期（limited stage disease）疾病患者的无进展生存期有关，在初期治疗中反应良好。最近的一项日本随机临床试验调引发了争议，该实验得出结论，与初步疗效满意的SCLC患者的观察治疗相比，PCI并未带来更长的总体生存期。Takahashi等报道多中心的结果，随机试验比较PCI治疗扩散性小细胞肺癌与单纯观察的疗效。在这项研究中，224例患者化疗后及随访期间进行脑MRI检查以检测和治疗无症状的脑转移瘤。在日本的研究中，患者的MRI检查结果证实分配到PCI组和非PCI组的不存在脑转移瘤是随机的。对所有患者进行PCI治疗，放射剂量为25 Gy/10次分割，每隔3个月进行一次MRI评估检测脑转移瘤。非PCI组中有83%的患者和PCI组中46%的患者分割放射治疗新发展的脑转移瘤，本研究的结论是，与观察组比较，虽然PCI减少脑转移瘤的发生率，不能增加总体生存率。 在EORTC研究中，不需要用CT或MRI检查进行脑转移瘤的筛查。只有在出现症状或体征提示脑转移瘤时才进行成像。作为一个结果,协议化疗治疗前后无需通过MRI(或CT)检查证实无脑转移瘤。直到出现疑似脑转移瘤的症状才进行脑部成像以检测脑转移瘤加以证实。在日本的试验中，在积极监测组的83%的患者发生MRI可识别的脑转移瘤接受挽救性放射治疗。在EORTC试验中，只有59%的观察组患者出现症状脑转移瘤需接受挽救性放射治疗。这些表明在出现症状的时才较晚对脑转移瘤识别会导致符合挽救性放射治疗条件的患者人数减少，可能会影响总体生存率。日本试验的结果表明，如果进行主动影像监视，PCI治疗后发生脑转移瘤发展可以在不影响总体生存率的情况下得到有效的管理。综合这些不同的研究对PCI在定期脑部磁共振成像扫描密切随访的SCLC患者中的真实价值存疑。 PCI和WBRT都与迟发性神经认知功能障碍的发生有关。一项以神经认知为终点的随机对照试验表明，与单独SR治疗相比，WBRT + SRS具有显著更高的神经认知功能障碍的发生率。Brown等发现单独应用SRS治疗1-3处脑转移瘤，会导致神经认知能力下降，但总体生存率无显著性差异，得出结论认为单独SRS治疗也许对有限的脑部疾病患者来说就足够了。 在本研究中，治疗后的肿瘤控制达到患者的85%。然而，56%的患者出现远隔处脑转移瘤。既往PCI或WBRT与提高肿瘤控制率或降低复发率无关。Cordeiro等报道治疗肿瘤控制率为93%，56%的患者在影像学随访上出现新的未经治疗的脑部疾病。Yomo等报告SRS治疗后1年肿瘤控制率为86%，而其中接近50%会出现新的肿瘤。Robin等观察无论是先期SRS治疗或WBRT + SRS治疗后SCLC患者的生存率。他们对5952例SCLC患者的分析显示，单独SRS治疗与总体存活率更高有相关性。 SRS在脑转移瘤治疗中的作用仍在发展中。本报告的研究结果支持使用SRS作为SCLC脑转移瘤的主要治疗方案。由于缺乏生存优势，我们认为分割放射治疗应该保留给粟粒性(miliary)脑转移瘤患者，也适用于软脑膜转移的患者。然而,进一步的需要的对这种顽固性癌症的治疗最有益的设计方案。 作者认为，按在此的经验，既往预防性颅脑照射（PCI）或全脑放疗（WBRT）均不能改善小细胞肺癌（SCLC）患者因新发或复发性脑疾病而接受立体定向放射外科治疗的生存率或局部肿瘤控制率。SRS治疗在控制局部疾病方面具有良好的治疗效果，但大多数病人发展成远隔部位的脑转移瘤需要额外的挽救性SRS治疗。 |
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