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肿瘤是一种常见病、多发病，是人体器官组织的细胞在外来和内在有害因素的长期作用下所产生的一种以细胞过渡增殖为主要特点的新生物，这种新生物与受累器官的生理需要无关，不按正常器官的规律生长，丧失正常细胞的功能.破坏了原来器官的结构、有的可以转移到其他部位，危及生命。正常细胞演变为癌细胞后，就失去了正常生物调控，产生所谓的异常增长。肿瘤组织比正常组织代谢旺盛，尤以恶性肿瘤更为明显，其代谢特点与正常组织相比并无质的差别，但在一定程度上反映了瘤细胞分化不成熟和生长旺盛。肿瘤细胞的代谢异常不但表现在糖、核酸、蛋白质、代谢酶和脂肪等物质方面，也见于细胞膜、细胞核及其他亚细胞器，如线粒体、内质网、溶酶体等的功能和结构的异常，这些异常直接导致细胞的恶性生物学行为。 肿瘤标志物是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液和其他体液，当肿瘤发生、发展时，这些物质明显异常，提示肿瘤的存在。存在于组织和细胞中的肿瘤标志物，需要取得细胞和组织的标本，利用基因分析法和组织化学法测定，属病理科的范畴。这里讨论能应用临床生化法测定的体液中的肿瘤标志物。 绝大部分的体液中的肿瘤标志物既存在于肿瘤中，也存在于正常人群和非肿瘤患者中，只是肿瘤患者的标志物浓度高于非肿瘤患者。唯有前列腺特异性抗原（PSA）等几个极少数的肿瘤标志物和特定的器官相关联呈现器官特异性。大多数肿瘤标志物在某一组织类型的多种癌症上呈阳性。除少数肿瘤外，大部分肿瘤往往会有多个肿瘤标志物阳性。一个特定的肿瘤，不同肿瘤阶段、不同的肿瘤细胞类型、不同的预后时，呈阳性的肿瘤标志物可能不尽相同；或相同的标志物阳性率不同，增加了肿瘤标志物应用的复杂性。 肿瘤标志物来源广泛，其分类和命名尚未完全统一，习惯上体液中的肿瘤标志物按本身的性质一般分为以下7类：①酶和同工酶类；②激素类；③胚胎抗原类；④特殊蛋白质类；⑤糖蛋白类；⑥癌基因蛋白类；⑦其他肿瘤标志物。 一、酶类肿瘤标志物 酶类存在广泛，大多数酶存在于细胞中，肿瘤的发生、发展涉及全身多种酶类。许多脏器在其损伤、炎症和功能改变时都能引起酶的异常，因而总体来说酶类标志物的特异性不高。正常时，组织中酶的浓度是血清中的许多倍，因组织破坏进入血液的酶类标志物的敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标志物的应用，目前主要用于肿瘤治疗和预后的监侧。同工酶分析的应用提高了酶类标志物的敏感性和脏器特异性。目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性受多种因素的影响和干扰，稳定性较差，不少学者建议用酶质量测定代替酶活性测定。 （一）碱性磷酸酶 在碱性条件下，碱性磷酸酶（ALP）能水解各种磷酸酯键，释放出无机磷，在磷酸基的转移中起重要作用。ALP来自肝脏、胎盘和骨组织。ALP异常多见于原发性和继发性肝癌、胆道癌。其他肿瘤，如前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤中ALP也会升高。 ALP及其同工酶相结合，提高了诊断的敏感性和特异性。①ALP升高最常见于原发性和继发性肝癌，ALP特别是肝型ALP同工酶判断肝癌转移好于其他生化指标。②1986年Fishman发现了ALP新的同工酶--胎盘型ALP同工酶（PALP），此酶在滋养层合成，妊娠妇女血清PALP升高。这是继AFP和CEA后发现的胚胎发育期的肿瘤标志物。PALP在正常人中几乎为0，其升高见于各种癌症，如卵巢癌、胃肠道癌、精原细胞癌和霍奇金淋巴瘤。③骨型ALP同工酶（BALP）是判断癌症骨转移的较好的标志物，BALP的急剧升高常意味着成骨细胞的破坏，BALP的缓慢升高可见于乳腺癌溶骨性转移。④动态观察ALP及其同工酶的变化可以有助于判断预后。如M0期前列腺癌的患者BALP为10µg/L，M1~M4期的患者BALP为83.2µg/L。ALP正常者有较好的预后，平均生存期为38个月，ALP异常者的平均生存期为19个月。 ALP检测方法常用速率法检测。 （二）乳酸脱氢酶 乳酸脱氢酶（LD）是糖酵解通路中的主要酶，催化乳酸变成丙酮酸的氧化反应，广泛分布于各种细胞中，一旦细胞受到肿瘤侵袭，LD就从细胞中释放出来，血中LD水平随之增高。不同组织的乳酸脱氢酶同工酶分布不同，存在明显的组织特异性，人心肌、肾和红细胞中以LDH1和LDH2最多，骨骼肌和肝中以LDH4和LDH5最多，而肺、脾、胰、甲状腺、肾上腺和淋巴结等组织中以LDH3最多。①LD的特异性较差，在多种疾病，如肾炎、肝炎、心肌损伤和多种肿瘤，如肝癌、非霍奇金淋巴瘤、急性白血病、神经母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、胃癌和肺癌中都能升高。②由于LD在各组织中的含量较血清高上千倍，微量损伤也足以引起血清LD的升高，故敏感性较高。分析无明显原因升高的LD及其同工酶，可以为早期发现无症状肿瘤患者提供线索。③血清LD水平在实质性肿瘤中与肿瘤大小相关，可以用于监测病程、预测预后。但在监测治疗效果方面的价值并不很大。④用于估计癌症患者有无转移和向何处转移，当肝癌患者脑脊液LDH5升高，预示肿瘤向中枢神经系统转移。 LD检测方法常用速率法检测。 （三）神经元特异性烯醇化酶 神经元特异性烯醇化酶（NSE）又称磷酸烯醇转化酶，也是糖酵解中的限速酶，催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸。它存在于神经组织和神经内分泌系统，当这些部位患癌症时NSE都会升高，如小细胞肺癌、神经母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺瘤、骨髓瘤、类癌、胰腺癌。NSE对儿童型神经母细胞瘤阳险率为90%，NSE和病情的发展相关，其值越高，疾病恶性程度越高，患者血清NSE初始化水平低于100mg/L者预后良好，存活率高。NSE在监测化疗和疾病状态评价方面有很大作用。NSE免疫染色可用于区分小细胞肺癌和其他组织类型肺癌。对于儿童高分化的神经母细胞瘤，NSE升高意味着预后较差。采用血清NSE监测疗效目前尚存在争议，这主要是由于其组织特异性不太高。但在儿童Ⅳ期神经母细胞瘤中。NSE升高意味着疗效较差。 NSE检测方法常用速率法检测、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定NSE，血清NSE正常参考值上限为12.5mg/L， NSE对小细胞肺癌敏感度为80%，特异性为80%~90%；儿童高分化神经母细胞瘤中，超过90%的患者血清NSE水平升高。 （四）前列腺特异性抗原 1.生物学特性 前列腺特异性抗原是一种γ-精蛋白，编码PSA的基因位于19号染色体上，和缓激肽-1基因有82%的同源性。PSA由前列腺管和腺泡上的上皮细胞分泌，通过使精囊特异蛋白变成几个小分子量蛋白，从而起到液化精液的作用。正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.5~5.5g/L）约为血清（＜0.4µg/L）的100万倍，当肿瘤发生时，前列腺和淋巴系统间组织屏障破坏，前列腺内容物进入血液循环，使血中PSA升高，每克前列腺癌使血清PSA升高0.3µg/L。前列腺癌是老年男性中发病率最高的癌症。如能早期发现，通过根治性前列腺切除术有治愈的可能，因而前列腺特异性抗原（PSA）检测在前列腺癌早期诊断中的作用重大。前列腺特异性抗原（PSA）是一种存在于精液中的蛋白酶，它和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶氨基酸顺序相似。PSA有高度脏器特异性，但部分良性前列腺病（BPH）PSA也能升高。血中的总PSA（t-PSA）包括两种形式，较少的是游离PSA（f-PSA），大量存在的是f-PSA和α1-抗糜蛋白酶（ACT）或α2-巨球蛋白（A2M）结合的复合物（c-PSA），f-PSA半寿期为0.75~1.2小时，复合PSA平寿期较长，约为2~3天。当前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA回到正常值约需2~3周。 2.临床应用 （1）早期发现前列腺癌：PSA是目前可用于前列腺癌筛查的早期标志物，但是PSA在低浓度时和良性前列腺增生（BPH）有重叠。为了改善PSA的早期诊断能力，学术界提出了几个办法：①以年龄调整参考值范围上限：40~49岁为2.5µg/L，50~59岁为3.5µg/L，60~69岁为4.5µg/L，70~79岁为6.5µg/L；②PSA增长速率：高速增长者（每年0.75µg/L）为癌症；③PSA密度：即PSA浓度/超声测量前列腺体积，如PSA为4~10µg/L，直肠指诊结果阴性，但PSA密度阳性[阳性判断值为>0.15ng/（ml·cm）]，则可能是癌症；④f-PSA和t-PSA比值：具有重要的诊断价值，特别是当t-PSA在4.0~10.0µg/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别要点，比值<0.15时前列腺癌的可能性大。临床大都应用血清中f-PSA/t-PSA比值来鉴别良恶性前列腺肿瘤。 （2）临床分期和预后判断：单纯的PSA不是很好的前列腺癌的分期指标，但它和前列腺癌的恶性程度及转移有关，PSA阳性患者大都处于A~D2期，PSA浓度越高，恶性度越高；如果PSA>50µg/L，绝大部分患者伴有癌症浸润和转移，PSA<20µg/L者很少有骨转移，<10µg/L基本没有转移。 （3）监测前列腺癌的复发临床发现，前列腺癌手术后即使没有症状，PSA>0.5µg/L者，其复发比例远高于PSA＜0.5µg/L者。有学术团体建议前列腺痛术后第1年，每3个月测1次PSA，第2年每4个月测1次，以后每6个月测1次，直至第5年。 3.PSA检测 目前检测PSA的方法多用放免法和酶免法，测定的是和ACT结合在一起的c-PSA，检测极限为0.1µg/L，阳性参考值为>4µg/L。当判断值为4µg/L时，PSA的敏感度为78%，特异性为33%；当判断值降至2.8µg/L时，敏感度为92%，特异性为23%；当判断值升至8.0µg/L时，特异性提高至90%。 （五）谷胱甘肽-S-转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶（GST）是一组具有多种生理功能的同工酶家族，能催化体内有毒物质和谷胱甘肽相结合并以转运蛋白形式把它们运出细胞外。它有3种同工酶，分别为酸性GST-π（pI<7.0）、中性GST-ρ（pI7~8），碱性GST-α为（pI>8.0）。GST-π属胚胎型同工酶。Severini测定了95例消化道癌症患者和49例正常人，对照组GST为3.2U/L，胃癌、肝癌、直肠癌患者GST分别为10.4U/L、11.1U/L、12.3U/L；阳性率分别为90%、100%、89%。Mulder认为GST和直肠癌的分化程度、预后有关，GST阳性者，生存期为1~65个月，平均为21个月；GST阴性者，生存期为60~87个月，平均为68个月。 GST检测常用速率法检测、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 （六）γ-谷氨酸转肽酶 γ-谷氨酸转肽酶（γ-GT）是γ-谷氨酰循环中的关键酶，催化谷氨酰基转移到氨基酸上，形成γ-谷氨酰氨基酸。正常分布于小肠黏膜上皮、唾液腺、附睾、脑组织、肾、肝、胰腺中。胚胎期各脏器γ-GT较高。用4%~30%聚丙烯胺电泳，从血清γ-GT中分离出12条区带，正常人以Ⅰ带为主，胎肝和肝癌中的γ-GT以Ⅱ带为主，在前列腺癌、骨癌、胰腺癌、食管癌、胃癌时γ-GT也升高，可达正常的10倍以上。近年来，有关γ-GT的研究报告不少，有人研究γ-GT和肝癌十年，认为：①γ-GTⅡ诊断肝癌的阳性率达90%，γ-GT Ⅱ诊断阳性率>ALP1＞AFP。但急性肝炎、肝外肿瘤、孕妇亦可升高，特异性不高；②γ-GTⅡ诊断小细胞肝癌阳性率为78.6%，AFP阳性率为5%，其中部分假阴性，在随访2.1~20个月后发现表现为肝癌。临床γ-GTⅡ多用于AFP阴性的肝癌的辅助诊断。 γ-GT检测常用速率法检测、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 （七）基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶（MMPs）是一类结构相似的锌依赖性内肽酶家族，目前发现有23个酶，可以降解细胞外基质（ECM）组分。大多数MMPs以酶原的形式分泌，通过去除一个10kD的氨基酸末端结构激活。一旦激活，MMPs的蛋白水解活性即受金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的抑制。依据MMPs降解ECM特异性的不同，可将MMPs分为4个亚群：胶原酶、明胶酶、基质降解酶和膜MMPs。 MMPs在许多生理过程中发挥一定作用，比如骨再生、创伤愈合等，但也与肿瘤生长、浸润和转移相关。应用基因敲除技术研究发现，缺乏MMPs的小鼠肿瘤发生和进展明显下降，这为MMPs在肿瘤发生、发展中的作用提供了直接的论据。与此相反，MMPs表达增高与高侵袭性和较差的预后相关，MMP-2和MMP-9水平升高与口腔癌、肺腺癌、膀胱癌、卵巢癌、乳头状甲状腺癌等肿瘤的进展加速相关。类似地，MMP-3和MMP-9水平在恶性程度较高的子宫内膜肉瘤中比恶性程度较低者要高。在食管癌中MMP-7水平与肿瘤侵袭性相关。 MMPs还可用于评估复发和转移风险，晚期膀胱上皮癌患者血清MMP-2或MMP-3水平可以预测复发。此外，MMP-2水平可以预测卵巢癌复发。特定MMPs的表达可以用于判断转移风险。例如在胃癌中，MMP-1水平升高与腹膜和颈部淋巴结转移相关。MMPs抑制剂治疗也许是一种新的肿瘤治疗战略。 通常采用凝胶酶谱技术检测MMPs，诸如MMP-2、MMP-9等。这项技术是利用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳在非还原条件下分离蛋白酶，然后去除SDS，从而MMPs得以复性，接着在其分离后的位置消化明胶。这种方法尽管繁琐，但在检测活化形式的蛋白酶组分方面具有明显的优势。另外，在组织切片中可应用免疫组化技术检测MMPs，在组织液和血清中可以采用免疫技术检测MMPs。 二、激素类肿瘤标志物 激素被看做肿瘤标志物已有半个世纪了，肿瘤患者激素升高的机制为：①在肿瘤发生时，内分泌组织反应性地增加或减少激素分泌；②正常时不分泌激素的组织部位患肿瘤后开始分泌激素，后者常称为异位激素，如小细胞肺癌分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。这些大都是多肽类激素，和天然激素有相同的免疫性，可用天然激素的抗体检测出来。 （一）降钙素 降钙素（CT）是由甲状腺C型细胞分泌的一种单链多肽激素，半寿期为4~12分钟。它在血清钙升高时分泌，抑制钙自骨中释放，增加尿磷，降低血钙和血磷。 放射免疫法和电化学发光法都可以用来测定，正常参考值上限为100ng/L。 CT常用于筛查甲状腺髓样癌患者的无症状家族成员。由于其半寿期短，且CT和肿瘤大小、浸润、转移有关，临床上常用CT监测甲状腺髓样癌的治疗。此外，肺癌患者也常见CT升高，乳腺癌、消化道癌症患者偶见CT升高。 （二）人绒毛膜促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素（hCG）是在妊娠期由胎盘滋养细胞分泌的糖蛋白，半寿期为12~20小时，由α和β两个亚单位组成，α亚单位也是其他激素，如促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）和促甲状腺素（TSH）的组成成分，β亚单位仅存在于hCG。 放射免疫法和电化学发光法都可以用来测定。βhCG正常参考值上限为5.0IU/L。正常孕妇在早期βhCG升高，直至分娩后下降。 肿瘤组织分泌的hCG多为β亚单位。100%滋养体瘤和绒毛膜上皮细胞癌βhCG异常升高，可达100万IU/L。βhCG的中度升高见于精原细胞睾丸癌，70%非精原细胞性睾丸癌βhCG低度升高（往往和AFP同时升高）。部分乳腺癌、胃肠道癌、肺癌，良性疾病。如肝硬化、十二指肠溃疡、炎症也可见βhCG轻度异常。由于βhCG无法穿过血脑屏障，所以脑脊液中出现βhCG并且和血清中的βhCG比例超过1∶60，可说明肿瘤脑转移。当βhCG用于治疗监测时，建议每周测1次。在肿瘤患者少见其他性激素异常的报道。 （三）儿茶酚胺类物质 儿茶酚胺类物质（CA）是一类结构中都含有儿茶酚的物质的总称，包括肾上腺素、去甲肾上腺素、香草扁桃酸（VMA）等，它们除了在嗜铬细胞瘤明显升高外，70%的神经母细胞瘤的VMA升高。和儿茶酚胺类有关的物质还包括促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH由垂体前叶促皮质素细胞分泌。早在1928年就有学者描述了小细胞肺癌患者有皮质素过多症，现在已经知道，大约70%的肺癌患者ACTH增加，其中大部分为无生物活性的大分子ACTH，但它和小分子的ACTH一样，可生成黑色素细胞刺激素，故肺癌患者很少患有库欣症，但常伴皮肤色素沉着。部分胰腺癌、乳腺癌、胃肠道癌症患者也可见大分子的ACTH增加。 放射免疫法和电化学发光法都可以用来测定儿茶酚胺类物质。 （四）激素受体 在乳腺癌患者，孕酮和雌二醇水平并无变化，但部分患者孕酮受体（PR）和雌二醇受体（ER）增加。目前测定此两种受体以免疫化学法为主，滴定法、酶联免疫法和免疫细胞化学法（ERICA和PgRICA）测组织提取液。 ASCO推荐免疫细胞化学法作为统一标准检测的方法。正常参考值为>10fmol/mg蛋白质。 根据ASCO建议，乳腺组织细胞质中的雌激素受体和孕酮受体已作为乳腺癌诊治的常规项目，60%的阳性患者内分泌治疗较有效，95%的阴性患者治疗无效，1/3的乳腺癌转移患者雌激素受体较低。临床上发现在化疗时有一些假阳性的患者，内分泌治疗无效。由于孕酮受体的合成依赖雌激素，孕酮受体检测是雌激素受体测定的补充，乳腺癌转移患者如果两种受体均阳性，内分泌治疗有效率为75%；雌激素受体阳性、孕酮受体阴性者，有效率为40%，雌激素受体阴性、孕酮受体阳性者。有效率为25%。临床根据受体测定结果制订相应的治疗方案，内分泌治疗有效者生存期较长，预后较好。 三、胚胎抗原类肿瘤标志物 20世纪60年代发现的AFP和CEA至今仍是常用的肿瘤标志物。AFP和CEA都属胚胎抗原类物质，这类物质是胎儿期才有的蛋白，成人后逐渐下降、消失。在癌症患者这些胚胎抗原重新出现，可能和恶性细胞转化时激活了某些在成年后已关闭的基因有关，这些基因制造了胚胎抗原。胚胎抗原类肿瘤标志物不多，但都是临床常用的重要标志物。 （一）甲胎蛋白 甲胎蛋白（AFP）是人类认识较早的比较有价值的肝癌和生殖细胞瘤肿瘤标志物，至今已应用了50多年。AFP是一种含4%碳水化合物的单链糖蛋白，半寿期为5天，AFP和白蛋白基因都定位于4号染色体4q11~4q21区域，AFP和白蛋白的氨基酸顺序十分近似，具有高度同源性。AFP是胎儿循环中的主要蛋白。在胎儿诞生后18个月，白蛋白合成逐渐增加，AFP浓度随之下降，健康成人血清中AFP低于10µg/L，妇女妊娠6个月后AFP可达500µg/L。 1.AFP和肝癌 良性肝脏疾病，如肝炎、肝硬化患者血清中AFP也升高，但95%小于200µg/L。AFP是原发性肝癌最灵敏、最特异的肿瘤标志物，血清AFP测定值大于500µg/L，并有不断增高者应高度警惕。肝癌患者血清AFP含量变化的速率和程度与肿瘤组织分化程度高低有一定相关性。分化程度差的肿瘤，AFP含量常大于200µg/L。如AFP超过500µg/L，谷丙转氨酶（SGPT）基本正常，意味着存在肝癌。几乎80%的肝癌AFP升高，大约一半的肝癌可测到高浓度的AFP。AFP浓度和肝癌大小有关。目前在中国、日本、非洲和阿拉斯加地区都用AFP普查肝癌。国际学术团体建议参考值上限定在20µg/L。灵敏的AFP检测方法结合超声常常能发现早期肝癌（直径<5cm）。当GPT正常，用AFP来诊断肝癌可取性100%。AFP还用于治疗监测和预后判断，AFP＞500µg/L，胆红素>2mg/L的患者存活期很短；患者AFP急剧增长意味着肝癌转移；手术后AFP>200µg/L，意味着肝癌组织未完全切除或有转移。 2.AFP和生殖细胞瘤 AFP和hCG结合还用于为精原细胞瘤分型和分期，精原细胞瘤可分为精原细胞型、卵黄囊型、绒毛膜上皮细胞癌和畸胎瘤。精原细胞型AFP正常，βhCG升高；卵黄囊型AFP升高；绒毛膜上皮细胞癌患者hCG升高；畸胎瘤两者均正常；90%非精原细胞性睾丸癌至少一项升高。其中<20%的Ⅰ期患者。50%~80%的Ⅱ期患者，90%~100%的Ⅲ期患者两项同时升高。这两个标志物的浓度高低也和病情轻重、是否转移有关。 电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 （二）癌胚杭原 癌胚抗原（CEA）是1965年在大肠癌的提取物中发现的，此提取物的抗原也出现在胚胎细胞上，故称为癌胚抗原。CEA属细胞表面的糖蛋白家族，这一大家族基因位于19号染色休（PSA基因也在此染色体上），它和免疫球蛋白IgG的γ重链结构极相似，有人认为CEA是免疫球蛋白超家族中的一员。胎儿在妊娠2个月后由消化道分泌CEA，出生后消失。正常组织分泌CEA的有支气管、唾液腺、小肠、胆管、胰管、尿道、前列腺。在成人CEA主要是由结肠黏膜细胞分泌到粪便中，一天约70mg，少量重吸收至血液。大部分健康人群CEA血清浓度小于2.5mg/L，抽烟者CEA会升高，一般低于5mg/L。少数肺和支气管疾病、肠道炎症和慢性肝病患者血清CEA>5mg/L。 电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。参考值上限：健康人CEA＜3µg/L，吸烟者<5µg/L。 CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道、泌尿道等。大约70%的直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌、25%的卵巢癌患者CEA升高。但需与肝硬化、肺气肿、直肠息肉、良性乳腺癌、溃疡性结肠炎相鉴别。 目前认为CEA有较高的假阳性和假阴性，所以不适用于肿瘤普查。当CEA比正常持续升高5~10倍，提示恶性肿瘤，特别是肠癌的存在。在直肠癌，CEA浓度和Duke分期有关，28%的A期和45%的B期患者CEA都异常。CEA>80µg/L，可看做已有肿瘤转移。因为CEA是一种细胞黏附分子，极易浸润和转移。在早期和局部的乳腺癌，CEA常在正常参考值范围，一旦CEA升高，往往意味着有转移。肿瘤治疗有效，CEA即下降。如CEA水平又升高往往意味着肿瘤复发。一般说来，从CEA开始升高到临床有明显复发症状约5个月，这在90%的再手术的患者身上得到了证实。在整个直肠癌治疗期间，CEA是一个有效的监视指标。是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。CEA还常用于监视胰腺癌、胃癌、肺癌、乳腺癌的治疗。早期局限的乳腺癌患者CEA应该是正常的，一旦升高表明有骨或肺转移。据不完全统计，有65%的小细胞肺癌患者CEA升高，所以CEA也是诊断和监视小细胞肺癌的有效工具。 四、特殊蛋白质类肿瘤标志物 大多数实体瘤是由上皮细胞衍生而来，当肿瘤细胞快速分化、增殖时，一些在正常组织中不表现的细胞类型或组分大量出现，如作为细胞支架的角蛋白，成为肿瘤标志物。由于角蛋白有多种类型，这也就形成了多种肿瘤标志物。这一类标志物的分子组成往往是不含糖或脂的多肽链，由于其体现了肿瘤共有的增殖特性，因而器官特异性差，是和多种肿瘤有关的广谱肿瘤标志物，在鳞状细胞癌，如膀胱癌、肺癌中阳性较高。实体瘤大体来自腺癌或鳞癌，在标志物中，和鳞癌有关的标志物较少，鳞状细胞癌抗原是其中的一种。铁蛋白也是一种较特殊的金属蛋白。 （一）角蛋白 细胞角蛋白（CK）是细胞体间的中间丝，在正常及恶性的上皮细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核。已知的角蛋白有20多种，肿瘤细胞中最丰富的是CK18和CK19，细胞分解后释放至血中。CK19是一种酸性多肽，主要分布在单层上皮上，如肠上皮、胰管、胆囊、子宫内膜和肺泡上皮。这些细胞癌变时CK19含量增加。 Cyfra2l-1是角蛋白CK19的一种，其试剂是从MCF-7癌细胞株制备出来的抗CK19单克隆抗体KS19-1和BM 19-21。这是一个近年来引起高度关注的肿瘤标志物，对肺癌，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）有较高的诊断价值，敏感性达80%。它既能早期诊断，又与瘤块生长有关，诊断鳞形细胞癌、腺癌、大细胞癌的阳性率分别为67%、46%、67%，远高于CEA和其他标志物，其假阳性率为4%~8%，而且Cyfra 21-1水平和肿瘤的恶化程度，转移相一致。 电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定 （二）组织多肽抗原、特异性组织多肽抗原 组织多肽抗原（TPA）和特异性组织多肽抗原（TPS）是比CEA和AFP出现更早的肿瘤标志物，但由于缺乏特异性，限制了其应用。角蛋白家族按分子量分成20种，TPA是低分子量角蛋白的混合物，TPS是TPA在血中的特异部分。在细胞增殖时，产生大量的角蛋白，当细胞坏死时，角蛋白的可溶部分释放入血。 TPA类的升高表明细胞处于增殖转化期，所以临床上TPA更多地被看做是细胞增殖的标志。妊娠期妇女在整个妊娠期TPA均升高，分娩5天后TPA下降；此外，在部分炎症患者，TPA也可升高。TPA、TPS是一早期出现的敏感的广谱肿瘤标志物，但特异性较低，因而在肿瘤诊断上作用有限。 目前在肿瘤临床上，TPA主要应用于：①鉴别诊断胆管癌（TPA升高）和肝细胞癌（TPA不升高）；②和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移。 （三）鳞状细胞癌抗原 鳞状细胞癌抗原（SCCA）也是一种糖蛋白，曾被称为肿瘤相关抗原。通过等电聚焦电泳可把SCC'A分为中性和酸性两个亚组分，恶性和正常的鳞状上皮细胞均含中性组分。酸性组分仅见于恶性细胞。血清中的SCCA浓度和鳞状细胞癌的分化程度有关，正常人血清中SCCA浓度<1.5µg/L。少数良性疾病也能见SCCA升高，如肺部感染、皮肤炎、肾衰竭和肝病。 在子宫颈癌、肺癌（非小细胞肺癌）、皮肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCA升高。早期癌肿SCCA很少升高，故SCCA不能用于肿瘤普查。SCCA升高程度和肿瘤的恶性程度密切相关，SCCA一旦升高往往预示病情恶化，伴发转移，所以常用于治疗监视和预后判断。70%的进展型子宫颈癌患者SCCA升高，90%以上的复发的子宫颈癌SCCA异常。 酶联免疫法都可以用来测定。 （四）铁蛋白 铁蛋白对体内铁的转运、贮存以及铁代谢调节具有重要作用，是铁的主要贮存形式。它呈球状，外壳由脱铁蛋白构成，内核为结晶状的氢氧化高铁，直径13mm，由24个亚基组成。其亚基分成H和L两类，前者偏酸性，后者偏碱性。胎儿组织和癌组织中以H型为主，正常人铁蛋白<250µg/L。一般来说，当铁负荷增多或肝病时铁蛋白可升高，除此之外很多肿瘤患者，如霍奇金淋巴瘤、白血病、肝癌、胰腺癌、乳腺癌中铁蛋自也可升高，其灵敏度约为5%~56%。 检测方法：电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定 （五）糖蛋白抗原类肿瘤标志物 广义的糖蛋白包括了两大类蛋白，人们把碳水化合物少于4%的糖蛋白称为狭义糖蛋白，把含碳水化合物超过4%的糖蛋白称为黏蛋白。糖蛋白所结合的碳水化合物是一类含氮的多糖（黏多糖），比较常见的是唾液酸和岩藻糖。一般的细胞膜表面都有丰富的糖蛋白，当正常细胞转化为恶性细胞时，细胞表面的糖蛋白发生变异，形成了一种和正常细胞不同的特殊抗原，可以用单克隆技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原标志物。这是和酶、激素不同的新一代的肿瘤标志物，远较酶和激素类标志物敏感和特异，它们的诞生促进了肿瘤标志物学的发展和临床应用。 糖蛋白类抗原可粗分为两类；CA125、CA15-3、CA549、CA27-29（“CA”，意味着癌症，后面的数字往往代表了制造该抗原的肿瘤细胞系编号）是哺乳动物上皮细胞分泌的大分子黏蛋白，具中有些，如CA15-3、CA549、CA27-29，实际上是异构体，都是乳腺癌的肿瘤标志物；而CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242是唾液酸岩藻糖的衍生物，常为消化道肿瘤、胰腺癌的标志物。 检测方法：一般为电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 1.CA125 CA125是由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成。OC125的抗原决定簇和胚胎发育期卵巢腔上皮的大分子的糖蛋白相关，能检测出常见的非黏液性卵巢上皮细胞癌，但不易测出内膜细胞癌和透明细胞癌。 健康人群血清CA125含量很低，其上限为35kU/L。 临床意义：50%的Ⅰ期卵巢癌患者和90%的Ⅱ期以上的卵巢癌患者血清CA125升高，CA125值和肿瘤大小、肿瘤分期相关。CA125在鉴别良恶性卵巢包块方面特别有价值，敏感性为78%、特异性为95%、阳性预测值为82%、阴性预测值为91%，能协助制订正确的手术方案。当CA125水平低于65kU/L时，卵巢癌患者的5年生存率为42%，生存率高于CA125>65kU/L者。利用CA125还可判断残存肿瘤情况，CA125估计再手术的敏感性为50%，特异性为96%，第一个化疗周期后CA125水平如能降至原来水平的1/10，表明病情转归良好。此外CA125预测肿瘤复发、转移的精确度为75%。从CA125升高到出现临床症状大约3~4个月。CA125是少数正在试用于普查的肿瘤标志物。在化疗时，CA125会出现假性降低。CA125常和CEA联合测定，计算两者比例较单一标志物好，可提高检出卵巢癌的敏感性和特异性。除了卵巢癌，CA125在子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌和肠道癌症中均可升高。在某些良性疾病，如肝炎、肝硬化、子宫内膜异位症、心包炎、早期妊娠、妇女黄体期也可升高。 2.CA 15-3 CA15-3包含两种抗体，一是用鼠抗人乳腺癌肝细胞转移株的膜的单克隆抗体DF3制备的，还有一种抗体115DB是鼠抗人乳小脂球抗体。和DF3抗体反应的是分子量为30~45kD的糖蛋白分子，多态的上皮黏蛋白（Mucin）。在健康人群，血清CA15-3参考值上限为25kU/L。5.5%的正常人、23%的原发性乳腺癌患者和69%的有转移的乳腺癌患者超过了参考值水平。在另一些恶性肿瘤中也能见到CA15-3升高，这包括80%的胰腺癌、71%的肺癌、68%的乳腺癌、64%的卵巢癌、63%的直肠癌、28%的肝癌；CA15-3升高还可见于一些良性疾病，如肝病和良性乳腺病（16%）。 由于原发性乳腺癌CA15-3升高不显著，因而CA15-3常用于转移的乳腺癌患者的治疗监视和预后判断；大量的研究表明Mucin作为一种肿瘤相关蛋白，在乳腺癌中高度异常表达，是乳腺癌的重要生物学指标、CA15-3、CA27-29、MCA、BCM等都是Mucin，其抗原决定簇仅有微小差别。在乳腺癌等多种肿瘤中，Mucin发生以下变化：①表达增高，且表达与肿瘤的恶性程度呈正相关。②细胞表面的极性分布丧失，整个细胞表面及胞浆都能表达Mucin 1。③结构发生改变，出现了新的肽链及糖链表位。这种质和量的变化使Mucin 1成为一个观察肿瘤复发和转移的标志。1997年美国FDA批准Mucin 1（CA15-3）作为Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌复发的检测指标。 当CA15-3比原来水平升高25%预示病情进展或恶化，无变化意味着病情稳定。由于CA15-3对转移性乳腺癌诊断的敏感性和特异性均优于CEA，因而成为诊断转移性乳腺癌的首选指标。ASCO建议认为Mucin 1抗体（CA15-3、CA549、MCA等）可用于分期，乳腺癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者该抗体阳性率分别为5%~30%、15%~50%、60%~70%、65%~90%，并认为CA 27-29检测乳腺癌比CA15-3更敏感。 3.CA27-29 CA27-29是由乳腺癌转移至腹腔积液中的细胞作为抗原所诱导的抗体（B27.29）组成的，在竞争抑制试验中，B27.29抗体可和DF3抗体有效竞争，均可和CA27-29及CA15-3抗原结合。CA27-29的参考值上限为36.4kU/L。 CA27-29临床作用和CA15-3一样，但诊断转移性乳腺癌的特异性和敏感性两者略有差别。ASCO关于乳腺癌应用指南提出：CA27-29发现复发的敏感性高于CA15-3。 4.CA549 CA549是酸性糖蛋白，用SDS-PAGE电泳可分离出分别为两条带。CA549和CA15-3来自相同的复合物分子不同的抗原决定簇，所以两者特性有许多相似之处。在健康妇女中，95%CA549水平低于11kU/L，妊娠妇女和良性乳腺瘤、肝病患者CA549略微升高，非乳腺癌，如卵巢癌（50%）、前列腺癌（40%）、肺癌（30%）CA549也可上升。 作为乳腺癌标志，CA549在肿瘤早期阳性率较低，阴性预测值仅为51%，所以它和CA15-3一样都不宜作为普查指标。但它有很高的特异性，阳性预测值达93%，临床常把CA549升高看成乳腺癌复发的信号，CA549已处于稳定或下降时，突然的升高意味着转移。 5.CA19-9 CA19-9是大分子的糖蛋白抗原。CA19-9抗原决定簇是唾液酸化Ⅱ型乳酸岩藻糖，是肿瘤细胞神经节苷脂。它存在于胰腺、胆道、胃、肠、子宫内膜、唾液腺上皮上。它和CEA的抗原决定簇性质相近，实际上，早期的抗CEA多克隆抗体试剂盒也有抗CA19-9抗体。CA19-9正常参考值上限为37kU/L，99%的正常人<37kU/L。 CA19-9脏器特异性不强，在各种腺癌中都可升高，99%的胰腺癌、67%的肝胆管癌、40%~50%的胃癌、30%~50%的肝癌、30%的直肠癌、15%的乳腺癌CA19-9升高，有报道说10%~20%的良性胰腺炎和胃肠道疾病CA19-9均可升高，但其值很少超过120kU/L。CA19-9水平还和胰腺癌的分期有关，CA19-9在37~1000kU/L时，有67%的患者可经手术切除，当CA19-9>1000kU/L时仅有5%的患者可以手术治疗。当胰腺癌患者复发时，CA19-9异常出现在有放射或临床症状前1~7个月。 6.CA50 CA50和CA19-5、CA19-9有很小的差别。CA50主要识别上皮细胞癌中唾液酸基，这一抗原也可为CA19-9所识别。CA50来自抗直肠腺癌细胞系抗体，CA50抗体可识别含两个碳水化合物的抗原决定簇，这一抗原在血清中的存在形式是糖蛋白，是去岩藻糖基的CA19-9，唾液酸化的Ⅰ型乳糖系四糖，在组织中的存在形式是神经节苷脂。不同的方法测得的血清CA50的正常参考值不同，大致为14~20kU/L。 CA50升高最多见于消化道癌症，其阳性率如下：食管癌41%~71%，胃癌41%~71%，胆管癌58%~70%，肝癌14%~78%。CA50诊断胰腺癌阳性率最高，达80%~97%，诊断直肠癌阳性率依病情轻重而不同，Duke A级为19%~43%，B级为30%~59%，C级和D级均为53%~73%。有人认为CA19-9和CA50有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。CA50在消化系统的良性病变，如胰腺炎、胆管病、肝病中也有一定的阳性率。 7.CA242 CA242是胰腺和直肠癌的标志物，抗体来自直肠癌细胞系，CA242能识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。CA242的参考水平为20kU/L，5%~33%的良性疾病，如直肠、胃、肝、胰和胆道疾病CA242可升高；68%~79%的胰腺癌患者，55%~85%的直肠癌患者，44%的胃癌患者CA242＞20kU/L。CA242、CA50和CA19-9相关系数在0.81~0.95，三者作用十分近似，比较起来CA19-9的敏感性和特异性好一些更为常用。 8.CA72-4 CA72-4含有两种抗体，B72.3是抗乳腺癌肝转移细胞株单抗，CC49的抗原来自直肠腺癌株。CA72-4的正常值为6kU/L。 CA72-4升高可见于下列情况：3.5%的健康人，6.7%的胃肠道疾病，40%的胃肠道癌，36%的肺癌，24%的卵巢癌。CA72-4的敏感性不高，但它和CEA在诊断肿瘤时有互补作用，两者同时使用可提高诊断胃癌的敏感性和特异性。有人研究，如果癌瘤完全切除，CA72-4在23.3天内降至正常，故人们认为CA72-4是疾病分期和判断胃、肠道癌症患者是否有残存肿瘤的良好指标。 五、癌基因蛋白类肿瘤标志物 随着肿瘤分子生物学的发展，人们把目光逐渐转向了癌基因。目前，肿瘤癌基因的异常表达已公认是肿瘤发生的起因，但由于癌基因仅存在于细胞中，故无法作为常规无创检查。随检测技术的进步，人们开始考虑利用血清出现的癌基因表达蛋白作为肿瘤标志物。迄今为止，虽然已发现了近100种癌基因和肿瘤发生、发展有关，但仅有少数几种可在血清中检出。 检测方法：分子诊断技术如基因测序，核酸杂交、PCR等。 （一）ras基因蛋白 ras族基因编码酪氨酸激酶，位于人类1号染色体短臂，由K-ras、H-ras和N-ras组成，在DNA水平上三者高度同源，均有4个外显子，相互间同源性达85%。当ras基因的第12位、第13位、第61位碱基发生点突变，编码产物发生变化，这是癌症形成的关键一步，又称启动基因。临床上ras基因突变多见于神经母细胞瘤、膀胱癌、急性白血病、消化道肿瘤、乳腺癌，在上述疾病时ras基因突变后的表达产物p21蛋白增加并且和肿瘤的浸润度、转移相关，在肿瘤患者ras基因的突变率约为15%~20%。也有研究指出p21在良恶性之间无鉴别价值，如胃良性病变、肠化和异型增生上皮中ras的阳性率与胃癌组织阳性率无显著差异。 （二）myc基因蛋白 myc基因是从白血病病毒中发现的，它和转录的调节有关，myc家族也有4个：c-myc、N-myc、L-myc、R-myc，其中c-myc研究最详细，它由3个外显子组成，其表达蛋白是磷酸蛋白p42，myc基因和DNA合成、细胞信号转录、细胞分化相关，尤其在G1期和S期myc表达最强。最早人们在B淋巴细胞瘤、T淋巴细胞瘤、肉瘤、内皮瘤病发现myc基因的激活，以后又发现小细胞肺癌、幼儿神经母细胞瘤的临床进展和myc基因表达扩增有关，而且多见于转移的肿瘤组织，目前myc基因蛋白标志物主要用于判断肿瘤的复发和转移。 （三）erbB-2基因蛋白 erbB-2基因又称HER-2/neu基因，它属于src癌基因家族，和表皮生长因子受体（EGFR）同源，在结构和功能上都和EGFR相似。能激活酪氨酸激酶。erbB-2基因通过基因扩增而激活，多见于乳腺癌（ Paget病）、卵巢癌和胃肠道肿瘤。虽然erbB-2基因蛋白在诊断乳腺癌中的阳性率不高，仅为25%~30%，但它在乳腺癌诊断中特别有价值，它和肿瘤的大小、雌激素受体、孕酮受体一样可判断患者的预后，其准确性只比转移导致的淋巴结数目略差，在乳腺癌诊断中被看做一个独立的指标。erbB-2基因蛋白增加，患者预后较差，极易复发，存活期短。 （四）p53抑癌基因蛋白 p53基因是一种抑癌基因，位于17号染色体短臂（17p13），通过控制细胞进入S期而控制细胞分化，监视细胞基因组的完整性，阻止具有癌变倾向的基因突变的发生。野生型的p53基因突变使这一控制作用消失，诱发肿瘤。p53基因的产物为p53蛋白，是由393个氨基酸组成的含磷蛋白。p53基因的点突变常见第175、218、273位的碱基对变异，而在肝癌细胞中p53基因第249位的碱基对由鸟嘌呤变成胸腺嘧啶。突变的p53蛋白半寿期较长，由于许多肿瘤与p53抑癌基因异常有关，因而人体大部分肿瘤都可测到突变的p53蛋白，尤其是乳腺癌、胃肠道肿瘤、肝细胞癌及呼吸道肿瘤，阳性率为15%~50%。 （五）bcl基因蛋白 bcl基因是在造血系统肿瘤中首先发现的一个癌基因，它位于18号染色体长臂，由3个外显子组成，通过抑制细胞死亡而参与肿瘤的发生。除正常造血组织外，bcl基因主要分布在腺上皮、外分泌腺体的导管细胞和增殖细胞上。此外，bcl基因在小儿肾脏和肾脏肿瘤上均有高度的表达。bcl基因在各类淋巴瘤、急慢性白血病、霍奇金淋巴瘤、乳腺癌和甲状腺髓样癌等病中均可呈阳性。 六、其他肿瘤标志物 唾液酸酰基转移酶、唾液酸和多胺均属于肿瘤标志物，较难归类，暂称为其他肿瘤标志物。 1. 唾液酸 唾液酸（SA）是细胞膜糖蛋白的重要组成部分，与生物体的许多生物学功能有关，且与细胞恶变、癌转移、浸润、失去接触性抑制、细胞黏附性降低以及肿瘤抗原性密切相关。早在1976年就发现多种肿瘤细胞表面的唾液酸糖蛋白活性升高，最高值为对照组的4倍，并和肿瘤的浸润、转移有关。唾液酸又称总唾液酸（TSA）中，其中脂结合唾液酸（LSA）更敏感、更特异，应用更多。由于唾液酸和多种肿瘤有关，临床常把唾液酸看成广谱肿瘤标志物。和其他标志物结合，可以提高诊断的敏感性和特异性。 检测方法：一般为电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 2. 唾液酸酰基转移酶 唾液酸酰基转移酶（ST）是神经节苷脂的成分之一，它催化N-乙酰神经氨酸（即唾液酸）转移至糖蛋白或糖脂受体上，与细胞膜形成和维持正常功能有关，在调节细胞生长及细胞沟通上起重要作用。在肿瘤发生时，血中唾液酸和唾液酸酸基转移酶浓度都会升高。有3种唾液酸酰基转移酶和癌肿有关：脂质唾液酸酰基转移酶（LASA），糖蛋白结合酰基转移酶（GPSA）以及游离唾液酸酰基转移酶（FSA）。GPSA的敏感性和特异性高于其他唾液酸成分，但由于分离和提纯较困难，目前临床常测定的唾液酸酰基转移酶多为LASA和GPSA的混合物，称为唾液酸酶。FSA由于目前尚无灵敏的检测方法，因而临床较少使用；TSA、LSA和LASA都是临床上常用的肿瘤标志物，其临床价位近似。据报道，患肺癌、乳腺癌、子宫颈癌、胃肠道肿瘤、耳鼻咽喉癌、血液系统肿瘤的患者血和尿中的TSA和LASA浓度均见升高，但阳性率报道不一，介于61%~80%之间，假阳性率为12%~21%，主要见于风湿性关节炎等自身免疫性疾病和肝脏疾病。 检测方法：一般为电化学发光法、放射免疫法和酶联免疫法都可以用来测定。 3.多胺 多胺是氨基酸的分解产物。多胺是一类直链脂肪，在体内有3种形式：腐胺、精胺和精脒。大部分多胺是由鸟氨酸在鸟氨酸脱羧酶作用下转化而来，细胞快速生长促使多胺生成增加，而多胺的增加又为细胞快速生长提供了条件。肿瘤具有快速生长的特点，所以肿瘤患者血清和尿中的多胺均会升高。血清中以腐胺升高最为常见。其次是精脒，且多胺的增长和肿瘤的生长相一致，是追踪病情的比较理想的指标。有人认为血清精脒是了解肿瘤细胞破坏的指标，可借此判断化疗药物的疗效，腐胺水平和细胞增殖有关，它可用于评估肿瘤的生长速度。多胺是一个比较敏感的广谱肿瘤标志物，但只有用高效液相色谱（HPLC）荧光衍生法测定，因而至今仍然难以在临床推广。 检测方法：一般为电化学发光法、放射免疫法和色谱法都可以用来测定。 七、多种肿瘤标志肠联合应用 由于大部分单个标志物敏感性或特异性偏低，不能满足临床需要。近十年来，理论上和实践上都提倡一次同时测定多个标志物，提高敏感性和特异性。肿瘤是由单一变异细胞多次克隆的结果，增长至特定体积的瘤组织有一较长的发展期。细胞在倍增时，遗传基因不稳定，容易发生变异飞突变。在最初的克隆后出现的亚群中，有些可能发展较快，有的亚群可能死亡，最后发展快的一群占了优势，但肿瘤仍保留了占少数的亚群的特性。在一个肿瘤中，存在着不同特性的细胞，在生长速率、表面受体、免疫特性、浸润性、转移性、对细胞毒性药物反应方面均可能不同。发现导管型乳腺癌存在杂合的亚群组，在组织学有多态性，临床特性多处不同。仔细观察培养的肿瘤细胞株，也能见到异类细胞的存在。LNCaP、PC-3和DU145三株细胞都来自转移性前列腺癌，但只有LNCaP株有较高的PSA，所有三株细胞都表达酸性磷酸酶，但在量上差别很大，这解释了为什么有20%的前列腺癌患者PSA始终呈阴性的原因。临床实践也表明，肿瘤标志物联合应用可以提高检测的敏感性，而当前绝大多数实验室也在用肿瘤标志物联合检测，但无权威的定论。基本原则是选用不同性质、互补的、相对敏感的3~4个标志物组成标志群。应用过多的标志物浪费人力和财力，也会增加假阳性比例。常见肿瘤的多标志物组合（表15-1）。 表15-1 主要肿瘤的多标志物组合  |
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