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功能医学指导下的乳腺癌早筛及康复管理(上)——乳腺癌的临床检测和基因检测---<功能医学医生>行业分...

2019-07-03  中国生命...
编者按

温馨提示:以下视频约27分钟,请在WIFI环境下观看。


大家好,我是李淼医生,今天非常高兴和大家分享功能医学指导下的乳腺癌的早筛及康复管理。 乳腺癌做为女性肿瘤发病率之首,其诊断治疗作为临床医生都很熟悉,今天我想和大家分享的除了临床对乳腺癌的诊断治疗以外,功能医学的思维在乳腺癌的早筛和术后康复管理中,能给临床医生带来哪些帮助。

目前大家都认可肿瘤是基因与环境共同作用的结果,所以我们身体的外环境,比如不健康的饮食、创伤、缺乏运动、消极情绪、吸烟、辐射、毒性元素暴露、药物、酒精等很多环境因素都是外因,长期作用到我们的身体,导致内因、内环境的失衡,如荷尔蒙失衡、能量产生失衡、免疫失衡等等,这些内在因子又出现动态的失衡,最终它可以作用到细胞、作用到基因,导致肿瘤的发生。

功能医学思维如何指导乳腺癌的早筛和预防干预呢?

首先要根据每个人的不同情况设计个性化检测来评估乳腺癌的风险。
一:基因检测,包括乳腺癌易感基因,功能基因如MTHFR、COMT、早期筛查肿瘤的ctDNA、CTC、microRNA
二:临床应用的一些检测,25-羟维生素D、炎症标志物、代谢相关的标志物、肿瘤标志物等。
三:同时应用功能医学检测来评估荷尔蒙失衡和环境因素的影响,雌激素代谢、全套肾上腺皮质压力分析、环境荷尔蒙、尿液有机酸代谢等。

预防癌症要抑制癌症基因的表达,增强癌症抑制基因和稳定基因的功能。而基因的功能改变,受细胞内环境影响,细胞内营养与毒素、细胞内激素水平、细胞内氧化应激、细胞内炎性因子等等,多种因素共同作用,影响基因的表达。我们都知道营养可以调控基因的表达,我们会根据每人的不同情况制定个性化营养干预方案。


功能性营养素干预并非缺什么,补什么,而是将体内营养提升到最优的水平,从而优化人体自身代谢系统、抗氧化防御系统,以及修复系统,提升免疫功能,从而为细胞提供良好内环境,避免基因损伤,从而预防肿瘤的发生和发展。

每年10月是世界乳腺癌防治月,全世界每年新增乳腺癌患者120万,因乳腺癌去世的人数高达50万,在人的一生中,每八个女性中就有1个被诊断出乳腺癌,乳腺癌患者数占所有女性癌症的28%,这个数字还是挺触目惊心的。乳腺癌若早期发现,5年生存率可高达98%。每年体检时超声提示乳腺增生伴有一些小的结节,大家都会很担心,那么我们如何监测复查呢?
 

图1:临床常用乳腺癌诊断方法


通常意义的乳腺癌早期诊断:是指诊断出临床上触及不到肿块的乳腺癌,即亚临床状态的诊断。并不是说完全没有单个的肿瘤细胞,而是说没有直径超过几毫米的肿瘤。有专家指出:如果早期诊断、及时治疗,2/3的乳腺癌患者能活20年以上。对于中国年轻女性的乳腺癌筛查,目前临床应用最普遍的是超声检查,必要时进行乳腺X线钼靶检测、核磁共振检查。与欧美人群不同我国女性由于腺体致密,检查的钼靶片会发白,不容易鉴别出肿块,所以做钼靶非常容易漏诊。

血清学肿瘤标志物可为影像学诊断提供参考数据,费用低廉,适用于大众筛查,但没有高度特异性的标志物,假阳性、假阴性较高。在国际上,乳腺癌筛查首选乳腺钼靶摄像,但45岁以下的年轻女性乳腺结构更为致密,采用钼靶摄像成像并不清晰,不利于临床准确诊断,而且乳腺过早暴露在X线下,反而增加了患癌风险。为确诊而进行细针穿刺组织病理学检查,可能会引起癌细胞的扩散,属于临床有创检查,而且不能用于连续监测。

随着基因组医学的发展,乳腺癌早期诊断的观念也逐渐发生了改变,已经由细胞水平的诊断进入了分子水平的诊断,从分子水平检测基因异常已成为乳腺癌早期诊断的新方法,基因诊断能真正帮助我们更早的发现肿瘤。

乳腺癌的发生与遗传、荷尔蒙、生殖、饮食和生活环境等多种危险因素有关,其中遗传因素与乳腺癌的关系最为明确。约有10%的乳腺癌表现为明显的家族遗传性。

家族性乳腺癌的特点:
  • 发病年龄较散发病例相对年轻;

  • 容易发生双侧乳腺癌或乳腺癌与卵巢癌同时发生;

  • 患有其他肿瘤的危险性增高。

如果一位妇女的母亲或姐妹得了乳腺癌,她本人的乳腺癌发病率比无家族史者高2~3倍,如果有几个近亲也患乳腺癌,那么本人发病率可提高至10倍。如果家里有乳腺癌的近亲,我们建议早期筛查,防患于未然!

发达国家都有国家乳腺癌筛查计划,较为完善的健保制度和家庭医生制度,能够让女性获得及时的专业筛查。美国肿瘤学会建议遵循适当的准则,乳腺癌基因诊断可以应用于临床。在欧美国家BRCA1突变筛查已开始在临床应用,是30岁以上女性体检的必查项目。

我们推荐以下人群进行乳腺癌基因检测:
  • 30岁以上的女性;

  • 有乳腺增生、乳腺纤维瘤等病史;

  • 已经诊断乳腺癌,想知道其是否由基因异常引起;

  • 有乳腺癌家族史的人;

  • 月经初潮早、绝经晚及经期间隔时间短者;

  • 终生独居、虽婚不育、第一胎在30岁以后、不哺乳或哺乳次数和时间少的女性;

  • 更年期想要做荷尔蒙替代治疗、使用口服避孕药的女性。


因安吉丽娜朱莉我们都知道了乳腺癌基因,BRC1和BRCA2中的任何一个基因发生突变,其携带者在一生中患乳腺癌的风险高达80%。


BRCA突变与肿瘤:大约40%~50%的遗传性乳腺癌是由BRCA1突变引起的,而在乳腺癌和卵巢癌都高发的家族中, 80%的患者BRCA1发生突变。散发性乳腺癌和卵巢癌中则很少发现BRCA1基因突变。BRCA1突变还与男性前列腺癌、骨肉瘤有关。


BRCA2的突变与40%的遗传性乳腺癌和5%~10%的遗传性卵巢癌有关。BRCA2突变基因的男性携带者也有较高的乳腺癌发病风险。另外,BRCA2还与前列腺癌及胰腺癌有关。安吉丽娜朱莉通过乳腺腺体和卵巢的预防性切除手术降低了86%的乳腺癌和50%的卵巢癌的发病风险。

下面我们来看一下基因的功能。BRCA是抑癌基因,BRCA1对肿瘤生长起负性调节作用,其具体功能如下:

1
参与细胞周期调控:BRCA1不仅能维持细胞周期的正常运行,而且在DNA受损时还能够调控细胞周期检测点,为DNA损伤的及时修复提供时间;
2
参与中心体复制:中心体复制失调可导致基因组的不稳定和细胞恶性转化。BRCA1参与中心体的复制;
3
参与DNA损伤修复:细胞DNA损伤可导致肿瘤的发生。BRCA1参与了DNA损伤修复的过程,此过程是通过BRCA1和细胞内负责DNA损伤修复蛋白间的相互作用实现的;
4
参与转录调控:BRCA1具有转录活化和转录抑制双重作用。N-端的锌指结构具有DNA结合功能,C-端的“酸性集团”具有反向激活功能;
5
参与细胞凋亡:细胞正常凋亡过程受损是肿瘤发生的一个重要诱因。BRCA1在诱导细胞凋亡中扮演重要的角色。


BRCA 2的功能与BRCA1有较多相似之处,也参与细胞周期的调控、DNA的损伤修复、转录调控等。

BRCA基因检测不仅仅对乳腺癌的筛查,而且对乳腺癌患者药物治疗也有意义。


慢性炎症导致雌激素受体损伤,其次雌激素受体功能缺陷导致雌激素过度分泌,随后雌激素代谢物4-羟雌酮等导致DNA的损伤。BRCA1突变基因携带者无法有效修复DNA损伤,其致癌风险最大,非携带者虽可修复DNA损伤,但雌激素过高造成的DNA损伤超出BRCA1修复能力后,仍有可能发生乳腺癌。研究表明,多种基因与乳腺癌的化疗效果有关。因此,乳腺癌病人的基因图谱可以协助医生制定化疗方案,预测病人对哪种药物反应更好。BRCA1和BRCA2阳性者其乳腺癌细胞对化疗药物存在多种耐药,治疗效果较差。BRCA1相关乳腺癌患者雌激素受体阴性者较多,用内分泌治疗效果不确切。

BRCA对乳腺癌手术方案的影响。BRCA1/2基因突变携带者容易发生双侧乳腺肿瘤,因此乳腺癌病人如果BRCA基因检测阳性,则要考虑行对侧乳房预防性切除手术。


BRCA与乳腺癌预后的关系。BRCA1阳性者,其乳腺癌更加具有侵袭性,大多预后较差。BRCA2与乳腺癌的预后没有明显关系。

从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是由于多种基因的异常导致细胞增生失控,呈现出无序、无限制的恶性增生。“癌基因”是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因,它在正常细胞中以非激活的形式存在,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。与乳腺癌相关的癌基因有C-erbB2基因、C-myc基因、Ras基因、bcl-2基因、Cyclin D1基因等。“抑癌基因”存在于正常细胞中,具有与癌基因相拮抗、抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用,其缺失或突变常引起细胞过快增殖从而导致恶性肿瘤的发生。

乳腺癌,并非只来自家族遗传,也绝不应该只检测BRCA1/2基因,乳腺癌的抑癌基因还有Rb基因、p53基因、nm23基因、P16基因、P21基因等。事实上,BRIP1、PALB2、CHEK2等53个基因均与乳腺癌密切相关。比如CHEK2是一种抑癌基因,参与DNA损伤检控过程,PALB2编码一种肿瘤抑制蛋白,具有修复DNA损伤的功能。这些基因的突变可能会导致乳腺癌发病风险增加几倍到数十倍。


总之,乳腺癌的发生发展是一个多因素、多步骤逐渐累积的过程,多个癌基因、抑癌基因在乳腺癌的发生发展进程中的相互作用是乳腺癌发生的重要分子学基础。

 在芝加哥召开的“2016美国临床肿瘤学会年会”发布的一项研究称,大规模基因组分析表明,利用血液检测筛查癌症、监测癌症发展演变可达到与传统组织活检同样的效果。


目前临床检测只能检测到2-3mm的肿瘤, CtDNA作为一种新的肿瘤标志物,尤其是对于一些不具有典型临床症状、检查无特异性和诊断困难的肿瘤可避免复杂的、具有创伤性的活检。


ctDNA(circulating tumor DNA),即循环肿瘤DNA,从字面意思来讲,指的是由肿瘤细胞释放到血液循环系统中的DNA。

来源:

1、来自于坏死的肿瘤细胞
2、来自于凋亡的肿瘤细胞
3、来自于肿瘤细胞分泌的外排物


因此,ctDNA是一种特征性的肿瘤生物标记物,并且还可以被定性、定量和追踪。ctDNA半衰期约2h,因为代谢快,所以可以实时反映肿瘤的情况,可以更灵敏的对肿瘤进行实时监测。


循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cells)指从实体瘤中脱离出来并进入外周血液循环的肿瘤细胞。90%的癌症死于血行转移,CTC检测是对现有诊断方法的有效补充。可以帮助我们判断病灶良恶性,无创便捷,发现早期隐匿转移。在外周血发现循环肿瘤细胞(CTC)是转移性乳腺癌肿瘤的复发指标。


循环肿瘤细胞(CTC)也能衡量转移性乳腺癌的免疫系统功能。

  • 整体性:反应全身情况

  • 预知性:提早发现警示风险

  • 直观性:肿瘤细胞的直接证据

  • 动态性:反应过程变化,病情监测、靶点检测、疗效评价及耐药性监测

  • 即时性:实时反应

  • 便捷性:无创简捷


2005年 N Engl J Med,Cristofanilli证实治疗前CTC数目是转移性乳腺癌患者无进展生存期和总生存期的独立预测因子。

microRNA肿瘤超早期检测:当microRNAs表达过度时,抑制了抑癌基因的表达;而microRNAs表达过少甚至缺失时,则不能抑制癌基因,microRNAs在乳腺癌的发生、发展过程中可能发挥癌基因或抑癌基因样作用。


许多研究结果表明在乳腺癌组织和癌旁的正常组织中microRNAs存在明显表达差异。组织microRNA可以作为一种新型的肿瘤生物标志物,不仅检测灵敏度高,而且检测成本也较低,可成为癌症指纹,在肿瘤的诊断中具有很好的应用价值。


如:对乳腺癌标本的microRNAs表达谱研究发现, miR-21的表达上调最明显,并且发现miR-21的高度表达与乳腺癌的临床分期明显相关,这也提示miR-21有望成为乳腺癌的诊断的生物标志物
 
图2:miRNA在肿瘤发生中的调节作用


血液中的循环microRNA,可以作为乳腺癌潜在的肿瘤标志物。


优点:血液标本容易取得,易随访,创伤全面反映整个肿瘤组织的异常分子改变稳定表达,如:乳腺癌患者与对照组相比,血中循环miR-92a浓度明显下降,而循环miR-21浓度明显增加,并且其表达浓度与乳腺癌分期、多脏器转移也明显相关,这提示循环miR-92a和iniR-21可能对乳腺癌早期进行诊断与乳腺癌转移预测预后具有重要意义。


目前病理检查中组织标本的来源、组织标本无法连续检测及随访,组织学部分取材也不能完全代表整个肿瘤组织,而外周血中的核酸可起源于肿瘤内部任何一个亚克隆的群体,因此更能全面反映整个肿瘤组织的异常分子改变。


通过乳腺癌基因筛查会提示我们未来某个生命时段是否存在发生肿瘤的可能性或机率,以便更好的预防干预及精准治疗。

临床检测
首先要查一下维生素D的水平,除了骨代谢还有抗炎和调节免疫的作用,作为类固醇类激素,调控基因功能,作用广泛,几乎涉及所有种类的细胞,调控细胞增生和分化。血清25-OHD(< 20 ng / mL)的降低与肿瘤的大小成负相关,血清25-OHD(> 30 ng / mL)与改善总体存活率显著相关,绝经后妇女25-OHD > 30 ng / mL的女性与不到30 ng / mL的转移风险下降了66%,荟萃分析发现乳腺癌患者25(OH)D最高水平与最低的相比死亡率减少了38%。

下面我列出一些与糖代谢相关的生物标志物,为什么呢?


科学家发现癌症最喜欢的食物是糖,主要靠糖酵解来供能,癌细胞到底有多喜欢糖呢?这可以从它分解糖的能力看出来,当血液流过肿瘤,其中有57%的血糖会被癌细胞转化为营养成分。

高血糖与癌症产生的关联性如下:
1. 促进体内发炎反应。有毒的高度糖化终产物AGEs会在血糖骤然上升到一定浓度时产生,促进发炎反应,并产生许多活性氧,可能引发细胞癌变,导致癌症的发生。


2. 加速癌细胞生长。我们都知道胰腺分泌胰岛素,把血液里的葡萄糖送到细胞中,让血糖浓度降低,由于胰岛素也会分泌IGF-1,一旦胰岛素浓度过高,将会加速癌细胞生长并阻止癌细胞凋亡,癌症恶化的可能性因此增加。


有鉴于此,限制糖分摄取的饮食,也成了一种治疗癌症的做法。此外研究也发现一些控制糖尿病患者血糖的药物,也具有抑制肿瘤生长的作用。新的研究发现细胞新陈代谢的途径如果改变或者出错,可能会生成癌细胞,并推断癌症是一种新陈代谢疾病,目前大部分的抗癌药物虽然可以破坏癌细胞的基因和生长机制,但不免会误伤到正常的细胞,若是以调节癌细胞新陈代谢的方式治疗,掌握癌细胞葡萄糖代谢的肿瘤增生机制,不但能降低健康细胞受损的风险,也比较不会产生副作用。

下面我们来看一下与乳腺癌的糖代谢相关的生物标志物。


IGF-1,主要来源于脂肪细胞,IGF-1刺激癌症细胞增殖和细胞生长因子。脂肪细胞转录和分泌胰岛素样生长因子- 1升高血液(组织)中的葡萄糖和脂肪酸水平。


干预:低血糖负荷饮食,血糖平衡营养和草药,二甲双胍。值得注意的是BRCA1突变携带者和肥胖女性对IGF1升高的影响更加敏感。

C—肽,升高时增加浸润性乳腺癌的风险约50%,C—肽升高提示预后恶化:C—肽水平增加1ng /毫升,任何疾病死亡的风险增加31%,乳腺癌死亡的风险增加35%。C—肽水平最高的女性乳腺癌患者是女性C—肽水平较低2 倍的死亡风险。在浸润性乳腺癌的女性高C-肽水平与C—肽水平较低的女性,她们的死亡风险是3倍。

Galectin-3(半乳糖凝集素)
Galectin-3与转移的关系:
——促进肿瘤细胞转移血管内皮的粘附
——增加内皮细胞IL - 6的分泌
——减少树突状细胞分化和T细胞抗体
干预:柑橘果胶、蘑菇、葡聚糖、褪黑激素

甲状腺功能
甲状腺功能低下会降低细胞修复增加患乳腺癌的风险。自身免疫性甲状腺疾病增加乳腺癌发病相关风险,如果不正常建议检查相关抗体,如果有甲状腺相关抗体的升高,建议及早干预。

下面我们看一些炎症标志物临床检测。                

  • 半胱氨酸:高同型半胱氨酸与患乳腺癌的风险增加相关。
    最优值:< 8.0 mol / L

  • hscrp:炎症标志物
    最优值: < 1.0 mg / L

  • 铁蛋白:铁负荷过高,与慢性炎症相关,增加体内氧化应激,增加肿瘤易感性。
    最优值: < 150 ng / mL

  • 纤维蛋白原:与炎症相关,增加胰岛素抵抗、恶性肿瘤。
    最优值:纤维蛋白原抗体< 400 mg / dL

  • IL - 6:由肿瘤细胞和相关脂肪基质细胞分泌的,增加肿瘤的侵袭性和血管生成。
    最优值: < 7 pg / mL

  • IL-8:与肿瘤的血管生成和侵袭性有关
    最优值: < 11 pg / ml

免疫功能评估:NK细胞试验,绝对数量和比例:CD16 + CD56 +,正常:6% - -35%,理想:> 15%。注意:每天NK细胞活性的变化,饮食,运动和压力的影响。

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