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本文作者： 宋洋柳、盛伟、黄国英 作者单位： 复旦大学附属儿科医院心血管中心 本文编辑： 李永军 推文编辑： 李永军 【摘要】NOTCH信号通路是一种进化上高度保守的信号通路，它通过在邻近细胞间传导信号而调节各种细胞生理过程，能够决定细胞命运，细胞发育、分化、增殖、凋亡、黏附和上皮-间充质转化。NOTCH途径几乎涉及心脏发育的各个方面，包括心脏命运决定，原始心脏的模式化和心脏形态发育，在心脏发育和出生后心脏稳态中起着至关重要的作用。研究发现，NOTCH通路传导异常和NOTCH信号元件突变与一系列先天性心脏缺陷密切相关，此外，NOTCH信号通过促进心肌再生，保护缺血心肌，诱导血管生成和负调节心脏成纤维细胞-肌成纤维细胞转化来修复心肌损伤。该文将重点探讨NOTCH信号通路在哺乳动物心脏中的作用及其在先天性心脏病中的研究进展。 【关键词】NOTCH信号通路；先天性心脏病；心脏发育；基因突变 基金项目： 国家重点研发计划（YFC1000500）； 国家自然科学基金(81570282, 81570283) NOTCH signaling pathwayin congenital heart disease 【Abstract】 The NOTCH signaling pathway is an evolutionarily highly conserved signaling pathway that regulates various cellular physiological processes by conducting signals between adjacent cells, and important for deciding cell fate, cell development, differentiation, proliferation, apoptosis, adhesion, and epithelial-to-mesenchymal transition. The NOTCH pathway involves almost all aspects of cardiac development, including cardiac fate decisions, primitive heart patterning, and cardiac morphogenesis, which play a crucial role in cardiac development and postnatal cardiac homeostasis. The study found that the conduction abnormality of the NOTCH pathway and the mutation of the NOTCH signal components are closely related to a series of congenital heart defects. Furthermore, NOTCH signaling can repair myocardial injury by promoting myocardial regeneration, protecting ischemic myocardium, inducing angiogenesis, and negatively regulating cardiac fibroblast-myofibroblast transformation. This article will focus on the role of NOTCH signaling pathways in mammalian hearts and its advances in congenital heart disease. 【Key words】NOTCH signalingpathway; CHD; Cardiac development; Gene mutation Fund program: NationalKey Research and Development Program of China（2016YFC1000500）；NationalNatural Science Foundation of 1917 年，Morgan 等在果蝇体内首次发现NOTCH 基因，该基因的部分功能缺失会导致果蝇的翅膀边缘缺刻。NOTCH信号通路是一种系统发育上保守的信号传导途径[1]，通过各个组分的糖基化、细胞内运输差异和泛素化依赖性的降解来调节。NOTCH信号通路在相邻细胞间，通过提供有效的信号传递调节细胞命运决定，细胞发育、分化、增殖、凋亡、黏附和上皮-间充质转化（epithelial-to-mesenchymal transition, EMT）。此外，NOTCH信号参与哺乳动物心脏发育过程中房室管、主动脉瓣、心室和流出道的发育，可促进心肌再生、保护心肌免受缺血损伤，诱导血管生成，抑制心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[2]。作为心脏发育的关键调节因子，NOTCH信号表达和功能异常导致多种心脏疾病。 先天性心脏病（congenitalheart disease, CHD）是最常见的先天性出生缺陷，其发病率与病死率位居婴幼儿非感染性疾病的首位。已有相关报道指出，NOTCH信号元件中的突变导致人类和小鼠的先天性心脏病[3]。本文将重点探讨NOTCH信号通路在哺乳动物心脏中的作用及其在先天性心脏病中的研究进展。 1 NOTCH信号通路概述 NOTCH信号通路的核心要素包括NOTCH受体、Delta-Serrate-Lag2配体（DSL蛋白）、CSL DNA结合蛋白，以及其他的效应物和NOTCH的调节分子等[4]。NOTCH信号的产生是通过相邻细胞的NOTCH配体与受体相互作用，NOTCH蛋白经过三次剪切，由胞内段(NOTCH intracellular domain, NICD)释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合,形成NICD/CSL转录激活复合体，从而激活Hes、Hey、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋(basichelix-loop-helix, bHLH)转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。 1.1 NOTCH信号通路的组成元件 NOTCH信号通路由NOTCH受体、NOTCH配体及细胞内效应器分子三部分组成[4]。（1）哺乳动物细胞含有4种NOTCH同源受体，分别为NOTCH1-4。NOTCH受体，属于I型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。胞外域包含29-36个串联的表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)序列及3个富含半胱氨酸的LNR重复序列(linNOTCH repeats，LNR)，其主要功能是和配体结合并启动NOTCH通路。胞内区主要包含5个部分：与CBF1结合的1个RAM(RBPJ kappa associated molecular)区，介导NOTCH与其他蛋白质之间相互作用的6个锚蛋白重复序列(ankyrin repeats，ANK)，2个核定位信号(nuclear localization signal，NLS)，1个翻译启动区(translational active domain，TAD)，以及与NOTCH受体降解有关的1个PEST区。（2）NOTCH配体又被称为DSL蛋白，包括Deltalike(DLL1，DLL3，DLL4)，Jagged1和Jagged2共5种[5]，是一种含保守分子结构的跨膜蛋白，包含一个氨基末端，胞外区包含数量不等的EGF-R结构域和DSL结构域（富含半胱氨酸）。（3）CSLDNA结合蛋白是NOTCH信号通路的细胞内效应器分子。CBF-1在哺乳动物中叫RBP-Jκ，是NOTCH信号通路中起关键作用的转录抑制因子，它识别并结合NOTCH下游基因的启动子上特定的DNA序列(GTGGGAA)。NOTCH的胞内区能通过其RAM和ANK结构域与CBF-1相互作用使转录激活。 1.2 NOTCH 信号通路的激活与调控 NOTCH信号通路的经典活化途径又称为CBF-1/RBP-Jκ依赖途径，该活化过程经过三次酶解。第1个裂解点胞外区S1位点，在高尔基内furin样转化酶(furin-like convertase)的作用下发生裂解，产生胞外区NEC和跨膜片段NTM2两个亚基，二者通过非共价键相互结合，形成异二聚体形式的NOTCH受体，位于细胞膜表面。第2个裂解点S2位点与配体结合后，在金属蛋白酶/肿瘤坏死因子-α转换酶（TNF-α converting enzyme，TACE)作用下裂解为2个片段，N端裂解产物(胞外区)被配体表达细胞吞噬，而C端裂解产物进一步在跨膜区的第3个裂解点S3处经蛋白复合体[主要包括γ-分泌酶(γ-secretase)，突变型早老素(presenilin)和各种的辅因子]所裂解，释放NOTCH蛋白的活化形式NICD[6]。NICD进入细胞核，通过RAM域和cdc/ankyrin重复序列结合CSL蛋白并募集核转录激活蛋白家族MAML(mastermind-like)，形成三元复合转录激活物（NICD-CSL-MAML)后，NOTCH靶基因转录编码Hes和Hey等bHLH家族转录因子，这些转录因子促进下游基因表达，从而促进细胞增殖和抑制细胞分化。MAML募集组蛋白乙酰转移酶p300（HDAC），使组蛋白乙酰化，NICD与CSL蛋白的结合使CSL蛋白由转录抑制物转变为转录激活物，从而激活靶基因的转录。除经典NOTCH-CSL途径，NOTCH通路还存在CSL非依赖型通路。此类通路通过一种胞浆内衔接蛋白Deltex与NOTCH通路的ANK序列结合，介导一系列生物学功能。 NOTCH信号通路的调节方式主要有相互作用和蛋白水解两种。在胞外水平，第一种是通过与NOTCH的胞外段相互作用，影响NOTCH受体与配体的正常结合，进而影响信号的传导。另一种是在金属蛋白酶的作用下产生受体和配体的活性片段，通过影响受体和配体的结合调节信号传导，如：Kuzbanian、Fhrin等。在胞内水平，调控因子主要包括Presenilins蛋白酶、Deltex蛋白以及膜相关蛋白numb。 2 NOTCH信号通路与CHD 2.1 NOTCH信号通路在心脏发育过程中的调节作用 NOTCH信号通路能够调控心脏中胚层的预构型。在原肠期胚胎中，在雌激素受体9和转录因子GATA4的协助下，NOTCH调节早期心脏发育心脏规范的时机，这对于正常心脏发育至关重要[7]。此外，在心内膜谱系中，Delta4，NOTCH1和NOTCH4的转录始于原肠胚形成早期，而HRT1和HRT2在心脏发育的不同阶段在心内膜或心肌中表达。NOTCH1，NOTCH2和Delta-like1是确定胚胎左右轴和心脏管适当循环所必需的。最近的研究表明，miR-34a通过调节NOTCH信号通路，下调NOTCH1增加了患CHD的风险[8]。NKX2-5突变通过引起BMP/ NOTCH介导的信号传导中的失调从而导致先天性心脏缺陷[9]。总之，这些研究揭示了NOTCH信号通路在心脏发育的整个过程中的重要作用。 房室管是分离心房和心室血流的重要结构，NOTCH信号的改变导致房室管发育异常。骨形态发生蛋白2（bone morphogeneticprotein-2, BMP2）和转录因子T-box2在房室管形成过程中均有特异性表达。心肌细胞中BMP2的缺陷引起房室管发育不良。T-box2是BMP2的下游靶标，能够促进房室管表达腔室特异性心肌基因。NOTCH信号通过Hairy/增强子与YRPW基序（Hey）基因调控BMP2/ T-box 2途径调控房室管发育[10]。在房室管形成之后，房室管内的部分心内膜细胞经历EMT，这是瓣膜早期发育期间的必需步骤。基质金属蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2, MMP-2）促进EMT生成的细胞迁移到心脏垫。NOTCH信号传导失活通过MMP-2水平来抑制EMT发生[11]。VE-钙黏蛋白是一种内皮特异性粘附连接蛋白，能够维持内皮细胞完整性。Snail是黏附连接蛋白的调节因子。NOTCH信号能够通过Snail介导VE-钙黏蛋白抑制EMT启动NOTCH信号通路，还可以通过下调内皮生长因子受体2（vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR2）抑制血管内皮生长因子途径来诱导EMT。此外，NOTCH信号通路与PI3K/ Akt信号通路相互作用，磷酸化内皮型一氧化氮合酶，并在房室管内启动EMT[12]。 神经调节蛋白Neuregulin1-ErbB2/4，肝配蛋白EphrinB2/4和骨形态发生蛋白10（bone morphogenetic protein-10, BMP10）是心室小梁形成所必需的关键因子。NOTCH突变个体中，Neuregulin1，EphrinB2和BMP10表达缺陷。NOTCH信号通过诱导BMP10和EphrinB2/4表达促进心肌细胞增殖、分化和成熟[13]。流出道是将心室连接到升主动脉和肺动脉，并且形成主动脉和肺动脉瓣，主动脉弓和流出道隔膜的胚胎结构。Jagged1在主动脉弓发育期间传播平滑肌细胞分化波，促进动脉壁的集合[14]。此外，NOTCH1和NOTCH4的表达仅限于内皮细胞，而NOTCH2和NOTCH3则主要在血管平滑肌细胞中表达。他们的靶基因Hey1和Hey2都在血管平滑肌细胞中表达，且能够调节主动脉弓的形成。总而言之，这表明NOTCH信号在流出道发育中扮演着多重关键的角色[15]。 NOTCH信号能够调节冠状血管形态发生。NOTCH信号元件是冠状血管发育期间血管壁成熟所必需的蛋白，在整个心外膜-心外膜冠状动脉转变期中差异表达[16]。心外膜中RBP-Jκ的缺失将导致冠状静脉和动脉病变的病变部位增大。NOTCH信号与转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）协同作用，调节心外膜衍生细胞的冠状动脉平滑肌分化，促进功能性冠状动脉系统的形成[17]。 此外，NOTCH信号能够调节心脏传导系统，特别是房室结的功能。NOTCH信号的抑制阻碍了房室结的正常发育，导致传导慢的细胞选择性地流失。NOTCH信号的激活可诱导心室预激，这是一种致命性心律失常疾病Wolff-Parkinson-White综合征的特征之一[18]。因此，房室传导障碍与NOTCH信号通路中的功能障碍密切相关。 2.2 NOTCH信号通路突变与先天性心脏缺陷 二叶式主动脉瓣（bicuspid aortic valve disease, BAV）是最常见的先天性心脏缺陷，占一般人群的1％至2％[19]。BAV可导致心血管并发症，如钙化瓣膜病（calcific aortic valve disease, CAVD），狭窄和瓣膜功能障碍。目前该病症相关基因的报道较少，且已知的基因仅能解释少数患者的疾病。2005年，GargV等首次发表文章指出了CHD中NOTCH1基因突变的情况。在2个家族中发现了截短的NOTCH1突变，其成员出现各种主动脉和心脏异常，包括BAV、CAVD、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、胸主动脉瘤（thoracic aortic aneurysm, TAA）、法洛四联症（tetralogy of Fallot, TOF）、室间隔缺损（ventricular septal defect, VSD）、二尖瓣闭锁、左心发育不全综合征（hypoplastric left heart syndrome, HLHS）和右心室双出口。随后出现了一系列跟进报告，指出了NOTCH1变异和BAV、BAV/ TAA、HLHS以及主动脉瓣狭窄之间的关联[20-24]。这些报告中鉴定出的大多数变异是错义变体，不能在EGF样结构域中取代或产生关键的半胱氨酸或其他保守残基。2016年，对仅限于主动脉瓣狭窄、BAV、主动脉缩窄和HLHS的428例CHD先证者进行大规模筛查，鉴定出14个NOTCH1突变，包括剪接突变，截短突变和整个基因缺失[25]。几种NOTCH1小鼠模型中的研究表明，NOTCH1的纯合敲除导致血管缺陷引起胚胎致死，表明NOTCH信号在早期心血管发育中的重要作用。No3-null背景上的杂合NOTCH1，表现出显著的BAV高外显率。NOTCH1的内皮特异性缺失有助于BAV的发展[26]。内皮细胞DLL4对于EMT是必需的，而心内膜Jagged1是EMT后阶段适当缓冲形成的必要条件[27]。主动脉瓣膜的钙化研究表明，永生化NOTCH1+/-主动脉瓣膜间质细胞类似肌成纤维细胞样表型，表达较高量的营养不良钙化介质[28]。最近的研究表明NOTCH1（NOTCH1+/-）的杂合性缺失在129SV背景下导致TAA发生，这种现象在混合背景下没有观察到（C59B16,129SV,BTBR）。 Adams-Oliver综合征（Adams-Oliver syndrome,AOS）是一种罕见的发育障碍，特征是头皮顶端发育不全和横向末端肢体缺损。大约20％的AOS患者患有冠心病，包括瓣膜和心室异常，房间隔缺损（atrial septal defect, ASD）和TOF。AOS的常染色体显性遗传形式由ARHGAP31，RBP-Jκ，NOTCH1或DLL4的突变引起。常染色体隐性形式由DOCK6或EOGT中的隐性突变引起[29-30]。RBP-Jκ，NOTCH1，DLL4和EOGT是NOTCH路径的组成部分,因此，NOTCH途径在AOS发病机制中起关键作用。NOTCH1，DLL4或RBP-Jκ（杂合子）敲除小鼠的表型主要是心脏和血管，包括的小梁受损，心脏循环缺陷，动静脉畸形和心内膜垫发育不良。 上述研究表明NOTCH1中的截短突变导致广泛的CHD，其特征在于不完全外显率和可变表达。NOTCH1中错义变体的致病潜力并不确定，有待进一步研究。常见的病理生理机制是BAV和CHD的基础，其中BAV是更严重的左心室流出道畸形的轻微形式。 Alagille综合征（Alagille syndrome, ALGS）是一种多系统疾病，其特征包括胆汁淤积性肝病，心脏异常，眼部异常，骨骼缺陷和特征性颅面。大约94％的ALGS患者患有心脏结构性畸形的表型，包括TOF、VSD、ASD、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄。在绝大多数患者中（94％-96％），其表型是由Jagged1突变引起，而NOTCH2突变可以解释1％到2％的病例，此外HRT2和Hey2位点的突变也与ALGS相关[31-32]。迄今为止，已报道Jagged1中超过400个突变导致ALGS。在7％的ALGS患者中，鉴定出该基因的大量缺失。在其余患者中，鉴定了Jagged1的截短和错义突变，但该基因中未发现特定的突变热点。NOTCH2突变涉及错义突变，替代EGF-like结构域内的半胱氨酸残基，移码，剪接和无义突变。尽管鉴定的NOTCH2突变携带者数量有限，但可以观察到一些基因型-表型相关性。与Jagged1突变携带者相比，NOTCH2先证者似乎不常出现心脏异常，骨骼缺陷和特征性面部，而这些是Jagged1突变携带者中广泛存在的表型，可能是由于Jagged1还能够结合其他NOTCH受体。研究表明，ALGS的外显率降低且其表达显著变化。Jagged1和NOTCH2在ALGS发展中的确切作用目前尚不清楚，但现有的假设认为ALGS主要是血管病变，因为血管异常是其广泛特征，而NOTCH信号传导在血管生成中起重要作用。Jagged1敲除小鼠胚胎致死且血管缺陷。相比之下，Jagged1杂合小鼠可存活，但不显示心血管表型。Jagged1和NOTCH2的HI组合确实能够导致多系统缺陷，类似于ALGS[33]。尽管小鼠与人的基因-剂量敏感性不同，但在这些小鼠中观察到的肺动脉狭窄和VSD表明，Jagged1和NOTCH2的协同作用对于心脏流出道的正常发育至关重要。 3 小结与展望 综上所述，NOTCH活动对于心脏形成过程中基本模式形成和形态发生是必需的，并且NOTCH信号传导组分中的突变可以直接解释人类疾病。然而，NOTCH信号在心脏发育中起作用的机制尚未完全阐明，需要进一步研究。 CHD是人类最常见的出生缺陷，而异常NOTCH信号传导是它的一个重要发病因素。因此，开发检测NOTCH信号缺陷的产前诊断技术将提高我们检测胎儿发育受损的能力。在早期发现和减少CHD的发生，将增加可行性分娩的数量。总之，更详细地了解NOTCH对常见儿科和成人心脏疾病的影响，具有非常好前景，因此这些领域值得我们深入研究。 参考文献 向上滑动阅览 [1] Tien AC, Rajan A, Bellen HJ. 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