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论文标题：Immune evasion before tumour invasion in early lung squamous carcinogenesis 作者：Céline Mascaux, Mihaela Angelova, Angela Vasaturo, Jennifer Beane, Kahkeshan Hijazi, Geraldine Anthoine, Bénédicte Buttard, Françoise Rothe, Karen Willard-Gallo, Annick Haller, Vincent Ninane, Arsène Burny, Jean-Paul Sculier, Avi Spira, Jérôme Galon Nature，2019/06/26 摘要：Early detection and treatment are critical for improving the outcome of patients with cancer1. Understanding the largely uncharted biology of carcinogenesis requires deciphering molecular processes in premalignant lesions, and revealing the determinants of the intralesional immune reaction during cancer development. The adaptive immune response within tumours has previously been shown to be strongest at the earliest stage of carcinoma2,3. Here we show that immune activation and immune escape occur before tumour invasion, and reveal the relevant immune biomarkers of the pre-invasive stages of carcinogenesis in the lung. We used gene-expression profiling and multispectral imaging to analyse a dataset of 9 morphological stages of the development of lung squamous cell carcinoma, which includes 122 well-annotated biopsies from 77 patients. We identified evolutionary trajectories of cancer and immune pathways that comprise (1) a linear increase in proliferation and DNA repair from normal to cancerous tissue; (2) a transitory increase of metabolism and early immune sensing, through the activation of resident immune cells, in low-grade pre-invasive lesions; (3) the activation of immune responses and immune escape through immune checkpoints and suppressive interleukins from high-grade pre-invasive lesions; and, ultimately, (4) the activation of the epithelial–mesenchymal transition in the invasive stage of cancer. We propose that carcinogenesis in the lung involves a dynamic co-evolution of pre-invasive bronchial cells and the immune response. These findings highlight the need to develop immune biomarkers for early detection as well as immunotherapy-based chemopreventive approaches for individuals who are at high risk of developing lung cancer. 尽管我们在癌症靶向治疗和免疫治疗方面取得了巨大的进展，但是目前，肺癌仍然是不可治愈的【1】。科学评估显示，早期诊断和治疗每年仅在美国便能够阻止70,000例癌症病人的死亡【2】。因此，理解肺癌发生的潜在机制以及早期病变的微环境或许能够促进癌症个性化治疗以及其他治疗方式的发展。 吸烟者群体中常患的侵袭性肺鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）的发生能够分成连续的不同阶段【3】，根据组织形态学主要分为0-8共九个阶段，分别为：正常荧光组织、低荧光组织、增生、化生、轻度发育异常、中度发育异常、严重发育异常、原位癌、侵袭性鳞状细胞癌。这种划分使得对癌症早期演化的机制研究变得简单起来，但是对于侵袭前病变组织的缺乏限制了我们对癌症发生过程中分子和免疫机制的理解【4】。 2019年6月26日，来自法国巴黎大学的Jérôme Galon研究组在Nature杂志在线发表了题为Immune evasion before tumor invasion in early lung squamous carcinogenesis的研究论文，通过对肺鳞状细胞癌发生过程中基因表达情况的检测，对侵袭前病变组织和肿瘤微环境的基因表达时序改变以及相关细胞定位进行了研究，发现肿瘤微环境的重塑促进了肿瘤的发生发展和远端转移。 研究人员首先选定了一个数据库进行研究，这个数据库是从77个病人体内选出的122个组织活检样本，这些样本包含了肿瘤发生的9个形态阶段。研究人员将这9个形态学阶段简化分成了四个阶段，第一阶段为正常组织，包括0、1、2三个小阶段；第二个阶段为低度病变，包含3、4、5三个小阶段；第三个阶段为高度病变，包含6、7两个小阶段；第四个阶段为恶化前病变，包括第8个小阶段。 通过对四个癌变时期基因表达变化的检测，研究人员鉴定了4734个基因表达发生变化。这些发生变化的基因大致可以分为以下几类：一是表达上调的基因，其数目为1848个，主要和细胞增殖相关；二是表达下调的基因，有939个，其功能主要和DNA损伤反应相关；第三类是150个只在高度病变组织才开始上调表达的基因，它们的功能和免疫相关，如图1所示；第四类是51个和上皮间充质转换相关的基因，这些基因在癌症发生之后才表达上调；另外，还有两类基因，它们在低度病变时期表达达到最高峰，之后其基因表达下调，这些基因主要是和代谢相关的基因，尤其是涉及到脂肪酸代谢、氧化磷酸化以及柠檬酸循环的基因。 图1 免疫相关基因在高度病变期表达上升 为了分析免疫反应在癌变过程中的变化，研究人员分析了一些免疫细胞数量的变化以及和免疫反应有关的基因的变化。研究发现，在癌症发生的不同阶段免疫细胞的组成具有较大差异。进一步非研究显示，在肺癌病变早期，一些基因的表达受到下调，导致免疫系统功能衰减，这些下调的基因有TNFRSF14、CD200、CD59、TGFB3和HLA-G；而在肺癌的高度病变时期，一些基因表达上调，它们的功能主要涉及到免疫抑制，这些基因包括一些抑制性分子和刺激性分子，如IDO1、PD-L1、TIGIT、CTLA4、ICOS等，如图2所示，免疫逃逸一般发生在肿瘤侵袭之前。 图2 不同时期免疫相关基因的表达情况 进一步的实验结果显示，在癌变的过程中，基质和上皮细胞中的各种免疫细胞的密度发生了改变，另外，肿瘤微环境在癌变过程中也发生了重塑，上皮细胞和CD3细胞之间发生了距离上的分离。 总之，本文研究发现，在癌变发生的过程中，免疫释放和免疫抑制在癌症侵袭前相继发生，这些免疫反应的改变对于癌变细胞的发展是非常重要的，肿瘤微环境的重塑对于肿瘤发生远端转移是决定性的，因此，早期的免疫干预对于癌症的治疗非常关键。 参考文献 1 Herbst, R. S., Morgensztern, D. & Boshoff, C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature 553, 446–454 (2018). 2 Goldberg, S. W., Mulshine, J. L., Hagstrom, D. & Pyenson, B. S. An actuarial approach to comparing early stage and late stage lung cancer mortality and survival. Popul. Health Manag. 13, 33–46 (2010). 3 Slaughter, D. P., Southwick, H. W. & Smejkal, W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium; clinical implications of multicentric origin. Cancer 6, 963–968 (1953). 4 Kerr, K. M. Pulmonary preinvasive neoplasia. J. Clin. Pathol. 54, 257–271 (2001). |
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