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继传统的手术治疗、放疗、化疗后，肿瘤免疫治疗在临床上犹如皇冠上的珍珠一样闪耀。它克服了化疗药物的多药耐药等全身性的副作用，采取了一种激发机体自身力量（免疫系统T细胞）的方式以达到对抗肿瘤的效果。目前，广义的免疫治疗包括免疫检查点抑制剂、免疫细胞治疗、溶瘤病毒、癌症疫苗及免疫系统调节剂等多种方式。其中，免疫检查点抑制剂自被发现以来，一直都是学术界关注的热点，比如PD-1/L1、CTLA-4、TIM3、LAG3等抑制性抗体。 图1 免疫检查点抑制剂靶点 其中，CTLA-4抗体依匹木单抗和PD-1抗体纳武利尤单抗均由 BMS 公司研发，并且是同类药物中全球最早上市的。随着研究的不断深入，研究者发现CTLA-4、PD-1抗体的抗癌机制是不相同的：CTLA-4位于T细胞上，当T细胞被过度活化时，其表面CTLA-4与CD28竞争性结合抗原提呈细胞的B7，使得T细胞活跃程度降低，无法杀伤癌细胞；同时，T细胞过于活化时，会产生PD-1，PD-1与癌细胞的PD-L1结合后，抑制T细胞活跃，使癌细胞得以繁荣生长。CTLA-4与PD-1抗体，一个给予抗原提呈细胞信号以激活T细胞，一个避免T细胞与癌细胞过度接触以不受癌细胞蒙蔽，从而达到对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，研究者开始尝试将二者联用，期许得到药效方面的提升。 图2 Y药与O药联用的作用机制（来源：BMS官网） 此后，大量PD-1+CTLA4抗体组合的临床试验如火如荼地开展起来。纳武利尤单抗+依匹木单抗的组合也陆续获批了3个肿瘤适应症。如下表所示： Opdivo+Yervoy获批适应症 然而，Opdivo+Yervoy在提升药效的同时，副作用问题也愈发突出，已经有多篇文章对此问题进行过报道。由于Opdivo+Yervoy工作时是借助自身免疫系统，就会导致患者的免疫系统误伤到正常器官和组织。ASCO2018大会发布的指南显示，免疫检查点抑制剂的副作用可影响身体的多个器官，最常见于皮肤、胃肠道、肺以及内分泌、甲状腺、肾上腺、垂体、肌肉骨骼、肾脏、神经、血液、心血管和眼部系统等。 免疫检查点抑制剂发⽣的炎症反应⾮常类似于⾃身免疫性疾病，可能会在治疗暂停数周甚⾄数⽉之后才出现。通常情况下，如果仅是出现轻微的免疫相关不良事件，免疫检查点抑制剂的联合治疗可以继续使用，但若这类不良事件进展到中至重度，身体器官和生活质量会严重受到影响，并有致命的威胁，就不能再继续使用免疫检查点抑制剂的联合治疗，并需要针对副作用进行治疗。 以结肠炎相关不良反应为例，当发生3-4级毒副作用时，患者会表现出大便失禁、需住院并影响日常生活进而发展到危及生命、需紧急干预的症状。根据疾病严重程度不同，需永久停用CTLA-4抑制剂或全部免疫检查点抑制剂，并逐级给予皮质类固醇激素、英夫利昔单抗和维多珠单抗。 那么，面对PD-1+CTLA-4抗体组合的治疗副作用，该如何应对呢？ 曾有报道，针对Opdivo+Yervoy产生的结肠炎副作用，通过肠道菌群移植极大改善了症状，甚至有一例患者达到了治愈[1]。这例被治愈的50岁女性患者，患有高度转移性尿路上皮癌，接受Opdivo+Yervoy治疗。治疗开始2周后，因CTCAE≥2级腹泻/结肠炎住院，多重pcr的病原体检测结果阴性，并且结肠镜检查显示患有严重的结肠炎，在内窥镜上类似于溃疡性结肠炎。患者接受糖皮质激素治疗，随后又接受了2剂英夫利昔单抗和1剂维多珠单抗，但症状持续存在。最后，患者接受了单剂量的粪菌移植（FMT），最后溃疡症状基本消失。 图3 患者FMT治疗效果图 2019年5月16日，一篇发表在Nature正刊的文章[2]则发现，通过预防性地使用TNF抑制剂也能有效缓解CTLA-4和PD-1抗体联用时产生的副作用，甚至还能增强抗肿瘤的疗效[2]。 来源：Nature 这篇论文的作者、西班牙纳瓦拉大学免疫学系Ignacio Melero Cima教授在接受采访时表示：“在应用免疫疗法前，通过预防性阻断TNF可以减轻免疫不良反应。动物模型研究已经证实，未来，通过调整药物的剂量和比例，可以展现更加强大的抗肿瘤功效。” 该研究使用葡聚糖硫酸钠（DSS，一种公认的造模剂）诱导溃疡性结肠炎，DSS可造成局部结肠损伤，机体应激表现为局部组织肠壁增厚。 该课题组设计实验证明了免疫检查点抑制剂是会加重炎症的，预防性给予TNF抑制剂或TNF受体抑制剂可以减轻PD-1+CTLA-4疗法引起的肠炎加重的现象（图4）。然后，在MC38结肠癌细胞构建的异位肿瘤模型中，研究者们初步证明辅助使用TNF抑制剂对于联合疗法是无害的，甚至一定程度上增强了抗肿瘤效果（图5）。之后，通过采用DSS诱导自发性免疫病的肿瘤模型小鼠进行两种免疫检查点药物联合给药，在实验过程中加入抗TNF的组在生存率上有明显的优势，在肿瘤抑制方面，也相对控制住了肿瘤的大小（图6）。 图4 相比于造模组，使用免疫检查点抑制剂（ICB）组肠壁更厚，组织损伤病理学评分更高（图片来源：Nature） 图5 在不诱导结肠炎的模型中，使用TNF抑制剂相比于ICB组安全性可靠（图片来源：Nature） 图6 DSS造模诱导后，给予TNF抑制剂的组，生存率优势明显（图片来源：Nature） 该课题组又深入研究了辅助使用抗TNF的抑制剂能够抑制肿瘤生长的原因，并发现抑制TNF可以显著增强肿瘤特异性CD8+T细胞向肿瘤微环境和引流淋巴结的浸润，同时阻断TNF还可以减慢T细胞激活所诱导的细胞死亡（图7）。 图7 给予TNF抑制后肿瘤特异性CD8+T细胞在肿瘤和引流淋巴结中的增加及阻断TNF减慢T细胞激活所诱导的细胞死亡。（图片来源：Nature） 最后，Ignacio Melero Cima教授等在HT29细胞构建的肿瘤小鼠自发性免疫病模型中再一次进行验证：给予了TNF受体抑制剂的实验组显著降低了肝炎和结肠炎的疾病程度，在肿瘤抑制方面，也有一定的效果。但是使用TNF的受体抑制剂不如直接给予TNF的抑制剂的抗肿瘤效果突出。
事实上，预防性的使用TNFa抑制剂早在两年前就有相关的临床试验（NCT03293784, 图8）在开展。在临床方面，已上市的抗TNF抑制剂有阿达木单抗、英夫利昔单抗、依那西普（作用于TNFR2），当下TNF-a抑制剂已被用于治疗化脓性汗腺炎、结节病、类风湿性关节炎、脓疱型银屑病、骨关节炎、非感染性葡萄膜炎、强直性脊柱炎、克罗恩病、坐骨神经痛、膀胱疼痛综合征/间质性膀胱炎、 斑块状银屑病、杜普征氏掌挛缩、白塞氏病、溃疡性结肠炎、脊柱关节炎、幼年特发性关节炎、银屑病关节炎……未来，TNF抑制剂能否为免疫疗法锦上添花呢？我们拭目以待！  小结 领域：免疫疗法 杂志：Nature 亮点：一项新研究证实，通过预防性地使用TNF抑制剂能有效缓解CTLA-4和PD-1抗体联用时产生的副作用，甚至还能增强抗肿瘤的疗效。 相关论文： [1]Yinghong Wang et al. Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nature Medicine(2018). [2] lisabeth Perez-Ruiz et al. Prophylactic TNF blockade uncouples efficacy and toxicity in dual CTLA-4 and PD-1 immunotherapy. Nature（2019）. 参考资料： 1#https://www./about-opdivo/how-the-combination-works 2# 免疫疗法丨完全解析副作用，打遍天下都不怕 3# 免疫疗法最新发现：PD-1抗体与CTLA-4抗体原来如此不同 4# 《自然》：提高抗癌效果，还能减少免疫疗法副作用！啥药物那么神奇？
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