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第14期肝胆胰肿瘤资讯~
01 血浆TGF-β水平可初步预测帕博利珠单抗在晚期肝癌中的治疗效果 来自迈阿密大学米勒医学院，西尔维斯特综合癌症中心的研究者报道了一项帕博利珠单抗用于晚期肝细胞癌（HCC）患者的II期临床试验，结果显示药物具有良好的抗肿瘤活性，其毒性多数可耐受且可逆。作者同时发现基线血浆TGF-β水平对治疗反应具有良好的预测能力。研究结果发表在《Cancer》。 并非所有PD-L1阳性肿瘤都对PD-1/PD-L1抑制剂具有反应，良好的预测指标可以有效帮助我们筛选合适的患者进行治疗。 研究者对索拉非尼治疗进展、不耐受或拒绝的晚期HCC患者进行了一项II期临床试验。其他主要入组标准包括Child- Pugh≤7分，预期寿命大于12个月，PS为0或1，除外接受过其他免疫治疗的患者。不考虑BCLC分期。帕博利珠单抗的固定剂量为200 mg，每3周静脉注射一次。 在入组接受治疗的29名患者中，28人的反应是可评估的。最常见的实验室3/4级不良事件是转氨酶和血清胆红素的增加，多数情况下是可逆的。在疗效方面，1例患者完全缓解，8例患者部分缓解，总体效率为32%。另外4名患者为疾病稳定。 中位随访时间为17个月。中位总生存（OS）为13个月(95% CI, 7个月至不可估计)，中位无进展生存（PFS）为4.5个月(95% CI, 2-7个月)(图1 A)。在最后一次随访时，28名患者中有9名仍在随访中，其中1名患者完成了2年的治疗。 图1.29位晚期HCC患者生存曲线 作者发现，帕博利珠单抗的治疗反应与先前索拉非尼治疗、肿瘤PD-L1染色或肝炎病史无关。而基线TGF-β水平过高(≥200 pg / mL)是帕博利珠单抗治疗预后不佳的标志（图1B）。如（表1）所示，对治疗有反应者血浆平均TGF-β水平显著低于无治疗反应的患者(141.9 pg/mL vs 1071.8 pg/mL)。而其他生物标志物与临床反应无统计学意义。 表1.HCC患者基线水平与帕博利珠单抗治疗反应的相关性 作者认为，该研究结果支持帕博利珠单抗作为一种对晚期/转移性HCC患者具有可控毒性的活性药物。基线血浆TGF-β水平可能是预测该药物治疗效果的一种标志物，但同时需要更多的前瞻性试验加以验证。 02 肝切除术后感染不容小视，可降低肝癌患者远期生存 来自第二军医大学东方肝胆外科医院联合国内多家医院的研究显示，肝癌患者肝切除术后感染可降低患者OS和无复发生存（RFS）时间，该结果发表在《British Journal of Surgery》。 作者从8家中心的数据库中筛选2003年7月至2016年6月间行手术治疗的肝癌患者，并进行回顾性分析。确定术后感染并发症的独立危险因素。排除术后90以内死亡患者后，比较术后30天内有无感染的患者的OS率和RFS率。 结果显示，在2442名确诊患者中，有2167名男性(88% 7%)和275名女性(11% 3%)，平均年龄为51岁(18岁至85岁)。在所有患者中，332例(13.6%)在术后30天内出现感染。 年龄60岁以上、糖尿病、肥胖、肝硬化、术中输血、手术时间超过180分钟、肝大部切除是术后感染的独立危险因素。 除外了74位90天内死亡的患者后，术后出现感染并发症患者的死亡率为57%，显著高于未出现感染患者的47% (p=0.001)。二者的复发率分别为67%和59% (p=0.012)。（表2） 表2.术后出现感染与未出现感染者远期生存比较 术后出现感染的患者的中位OS和RFS相比未出现感染的患者明显缩短，分别为 (54.3个月 vs 86.8个月以及22.6个月 vs 43.2个月)，p值均<> 图2.术后感染与未出现感染者的生存曲线 多因素分析显示，术后感染是患者OS (HR:1.2，p=0.027)与RFS (HR:1.19，p=0.021)降低的独立危险因素。 研究者最终认为，肝癌患者肝切除术后感染可降低患者OS和RFS时间。但作者同时指出该研究虽然包含病例数较大，但仍然是回顾性研究。考虑到欧美的丙肝、酒精原因HCC，需要在西方队列中进行外部验证，以确保研究结果是可推广的。未来的研究中如果有可能的话应尽量纳入一些评价肝残体积，术后免疫状态、血糖控制的指标。 03 胰腺癌免疫治疗耐药？CD11b小分子激动剂(ADH-503)有望改善这一现状 胰腺导管腺癌(PDAC)对免疫治疗的反应有限，来自华盛顿大学医学院病理与免疫学系的研究者发现，小分子激动剂(ADH-503)对CD11b的部分激活可减少髓系细胞的免疫抑制作用，提高抗肿瘤T细胞的免疫活性，有望协助克服免疫治疗耐药。研究结果发表在《Science Translational Medicine》。 目前认为，PDAC组织中具有免疫抑制作用的髓系细胞（主要包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞）的广泛浸润是其对免疫治疗耐药的主要机制，整合素αMβ2 (CD11b/CD18)是一种在髓系细胞上表达的多功能整合素，在炎症条件下白细胞粘附于血管系统、跨细胞迁移和组织募集中发挥着重要作用。 CD11b是二聚体整合素CD11b/CD18的配体结合亚单位，是纤维蛋白原和内皮细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)的受体，表达于大多数髓系细胞。CD11b介导细胞黏附、趋化、迁移、吞噬和存活，在髓系细胞向炎症部位迁移和发挥作用方面具有重要作用。 CD11b抗体拮抗剂在人体中难以耐受，因此研究者合成了一种小分子激动剂(ADH-503)，可以在较低浓度状态下部分激活CD11b。 作者发现，人类和小鼠的PDAC肿瘤组织中，CD11b+主要表达于髓系细胞，而髓系细胞在PDAC肿瘤微环境中高度富集。随后作者将部分激动剂ADH-503与CD11b结合，发现可以减少髓细胞向PDAC组织的募集。同时，ADH-503使巨噬细胞复极化，增加了肿瘤组织周围抗原特异性T细胞的数量，增强了T细胞在体内的抗肿瘤活性。 在所有模型中（图3），ADH-503均延迟了肿瘤的进展，显著降低了肿瘤负担，提高了总体生存率。作者同时发现，ADH-503联合吉西他滨与紫杉醇同样具有良好的协同抗肿瘤作用。 图3.ADH-503抑制肿瘤生长，提高原位模型和基因工程小鼠模型的存活率 研究者将ADH-503与PD-1免疫球蛋白G (IgG)联合应用于两个原位PDAC模型，尽管两种模型都没有显示出单独PD-1拮抗剂治疗的效果，但与ADH-503联合应用后，经过14天的治疗，肿瘤明显消退，停止治疗后仍然有效！（图4） 图4.ADH-503增加PDAC肿瘤对免疫检查点治疗的应答 作者认为，该研究成功的通过CD11b激动剂实现了固有免疫的重新编程，使肿瘤对免疫阻滞剂的治疗更加敏感，几种潜在的治疗组合可能对PDAC和其他癌症的治疗具有重要影响。同时作者透露，明年ADH-503将开展I期单药临床试验。 参考文献： [1]Feun, L.G., etal., Phase 2 study of pembrolizumab and circulating biomarkers to predictanticancer response in advanced, unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer,2019. [2]Yang, T., etal., Impact of postoperative infective complications on long-term survivalafter liver resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg, 2019. [3]Panni, R.Z., etal., Agonism of CD11b reprograms innate immunity to sensitize pancreatic cancerto immunotherapies. Sci Transl Med, 2019. 11(499). 本文首发：医学界肿瘤频道 本文作者：粗人 |
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