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近几年全球的新药研发处于鼎盛时期，例如一个EGFR靶点目前就有6种药物上市，几十种新药在研。一个PD1/PDL1靶点已有9种药物上市，十几个厂家的产品临床试验中。在这样多样化的药物治疗选择上，不光患者朋友，甚至是肿瘤医生们，都会存在选择困难。那如何选择最佳药物，什么才是衡量同类竞品药物中的金标准！今天就为大家科普剖析一下。 输 为什么晚期肺癌选择总生存时间OS作为药物疗效的金标准？ 各国的药监局批准一类药物上市时主要是基于该药在临床研究中获得的疗效及安全数据。而这些数据也成为一个肿瘤药物的客观指标，是我们衡量药物好坏的主要依据，大家常见的比如：无进展生存时间PFS、总生存时间OS以及相应的风险比HR等。那这些指标具体代表什么意思？哪个指标最管用！ 1.总生存期（Overall Survival，OS ） 临床上是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间，翻译过来的意思就是患者通过治疗后活了多久：OS越长意味着患者活得越久，是患者和医生最关心的问题，也被认为是评估肿瘤临床获益的金标准。它包容了所有因素，以最终的患者生存是否延长为判断标准，是我们药物研发中追求的终极目标。 2.无进展生存期（progression-free survival，PFS） 临床上是指患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。通俗讲就是患者通过治疗后病情没有进展或耐药的时间，一般PFS越长，意味着患者有质量的生存时间越长，活得越好。 比如患者朋友常问，我用这个药能维持多久不复发？那医生会主要会根据PFS的大小来回答。 PFS在一定程度上可以衡量该药的一个长期疗效情况，同时所需观察时间短，成本低，是很多研究中设置的主要对比终点。但是不得不承认的是，PFS评价疗效也有很大的局限性， PFS的评价先于疾病变化，无法判断药物对患者生存的影响。PFS作为主要研究终点，很多时候（特别是TKI靶向药的研究）更像是探索治疗顺序的优化，而并非OS获益。 PFS只是患者病程中的一部分，无法整体评估该药对患者整体患病期间的总影响。比如现在的PD1药物，在某些研究中，PFS很短，并没有优势，但坚持进行完整个研究后，接受PD1药物治疗组的患者中位总生存时间却要明显高于对照组。也就是患者使用上该药，无论中间怎样复发进展，这类患者的总生存期是整体延长的；还有例子就是OPTIMAL和ARCHER1050研究，该研究里试验药物的一线PFS都非常好看，但最终总生存不见得长，比如达可替尼中国总生存数据只有31个月，在这种情况下似乎PFS不见得能够预测长期生存，也就是说短跑选手不一定能跑赢长跑。 3.风险比（Hazard rate，HR） 细心的患者朋友可能注意到，在很多文章中陈述试验组和对照组的PFS、OS数据时，在数据后面都会带一长串的名词和数字。比如下图中达可替尼：吉非替尼的PFS分别为14.7:9.2个月，后缀有HR（hazard ratio）这个名词。这个我们称之为风险比，也是评估试验药物获益程度的一个重要指标。会看这个指标是非常有必要的，因为在比较两种同类药物时，如果他们相对同一对照组都有延长，我们除了比较他们各自的PFS和OS的绝对值外，还更要看他们相比对照组各自的相对延长程度。采用HR这样一个比率性指标后，就可以量化药好，且好到什么程度这个概念了。 风险比HR的定义是单位时间内试验组发生目标事件（进展或死亡）占总体的百分比/单位时间内对照组发生目标事件占总体的百分比。HR=1，说明试验组药物与对照组药物对目标事件发生作用相似，HR＜1，说明试验药物相比对照药物可减少目标事件的发生，HR＞1说明试验药物相比对照药物可以增加目标事件的发生。HR越小，说明试验药物的优势越明显！比如HR=0.59意味着达可替尼组相比吉非替尼组降低疾病进展风险41%(1-0.59); 还需要科普的一点是，HR后面还有一个（95%CI 0.37-0.57），我们叫作95%的可信区间，HR＜1并不能完全说明这个药一定好于对照组，必须95% CI数值也＜1，P值才会＜0.01或0.05，有统计学差异。有的药物虽然HR＜1，但是P值并未达到统计学意义的数值。也依然无法证明该药一定比对照组好！理论比较拗口难懂，下面给大家举个例子意会一下。 下图中，奥希替尼：一代靶向药的PFS值为18.9:10.2，HR 0.46，即表示相同时间内，奥希替尼组发生疾病进展的患者比率/一代靶向药组发生疾病进展的患者比率=0.46，意味着奥希替尼组相比吉非替尼组降低疾病进展风险54%(1-0.46)，比达可替尼组的41%更高！此外奥希替尼95%CI数值也＜1，P值＜0.001，,有明确的统计学意义。医生就可以十分有底气的说奥希替尼这个药在阻止病情进展上要明确优于一二代药物。 但可惜的是，目前上市的几千种肿瘤药物中，很多药物都无法提升患者的OS，因此大家在阅读一个试验的研究结果中，如果看到OS有统计学意义的延长，那该药的价值和地位会非常的不一般！下面我们就以肺癌患者朋友中比较熟悉的EGFR六大靶向药为例，为大家展示解说一下疗效数据，并看一下谁才是EGFR-TKI中能提高OS的真格好药！ 输 六大EGFR-TKI靶向药横向PK，谁是OS提升的好药 目前国内已上市6款EGFR靶向药，分别是一代TKI吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）以及国产药物埃克替尼（凯美纳） ，二代TKI阿法替尼（吉泰瑞）和达可替尼（dacomitinib，多泽润）最后就是三代TKI奥希替尼（泰瑞沙 ，AZD9291），形成1代到3代各家TKI同堂的热闹局面。但是药物PK不看其他因素，最终的疗效才是硬实力！ 下面的表格是小编为患者朋友们简单整理的六个药物的PFS和OS疗效指标，选择的试验尽量是以亚洲人群为主要研究对象的临床研究。可以看到在PFS上，各代药物相比对照组都有明确的提高，也提示靶向药物确实能延缓患者复发的时间，很大程度上改善了患者的生存质量，而其中，三代的奥希替尼提高的最明显，直接达到18.9个月的历史新高。而且参看HR数值，二代的阿法替尼、达可替尼和三代的奥希替尼，同与一代TKI相比，HR都小于1，其中奥希替尼数值最小，相对值延长最长，意味着降低风险最多，获益度更大！ 当然PFS不是最主要的，最终还是要比较一下我们的金标准OS，在一代药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的研究中，试验组为化疗，三个药物的OS HR值都在1左右，且P值均无统计学差异，相比化疗，一代的三个靶向药对患者的总生存并没有显著延长。再看二代阿法替尼和达可替尼，研究对照组都选择了一代TKI。在阿法替尼的LUX-LUNG7研究中，相比一代药，OS虽有延长，HR=0.86，但最终的P值并没有统计学差异。因此并不能认为在影响患者生存这件事上，阿法替尼优于一代。另一个二代药物达可替尼的ARCHER1050研究，虽然在全球人群的OS上有所提升，HR达到0.76，但是95%的置信区间高值为0.99（很接近1），可以说非常危险地获得了统计学差异，P值0.0438，也是高的很惊心。转看中国人群数据时，OS相对延长又缩小到6个月，很可能丧失了统计学差异。在改善患者OS方面，一代二代的TKI药物虽有些许的进步，但杯水车薪！这不得不让我们心惊！ 心有余悸之外，令人稍感欣慰的是，三代的奥希替尼，虽然目前的OS还未完全出炉（患者长期存活拉长了研究战线），但至少截至现在的数据，以及采用国际的OS预测模型（Weibull生存模型）来看，奥希替尼的生存时间没有重蹈一代二代药物的覆辙，切实将五年OS提高了一倍！打破靶向无法悍动OS的魔咒！据说最终结果将在11月初的ESMO全球大会上公布，我们会第一时间跟踪报道，期待！ 不过读到这，有的资深的患者朋友开问了，目前已经确定一代二代靶向药耐药后40%-60%的患者会出现T790M突变，那么有这个突变的话我们继续使用奥希替尼，整体的OS数据会不会比上表中要长呢？对于该问题的回答，我想FLAURA研究和ARCHER1050研究应该可以解释，因为这两个研究对比组一代TKI耐药后如果检测出T790M突变都可以使用三代TKI。FLAURA研究就是上表中奥希替尼的数据依托研究。在该研究中，为了最大程度符合临床实际而非人为干涉，研究允许对照组（先使用一代TKI药物）的患者在进展后，如果T790M阳性，可以交叉使用奥希替尼，正是大家考虑的1代序贯3代的治疗方案。 下表显示ARCHER1050研究中，两组患者后线接受三代EGFR-TKI治疗的情况 我们看到在ARCHER1050研究里，达可替尼和吉非替尼组如果耐药后检测出T790M都可以使用三代TKI，但我们看到整体比例都不高（9.7% vs 11.1%），其中原因我们在之前的文章里也都提到过，由于一线使用快速进展甚至死亡没有等到二线治疗，耐药后二次活检难度大，T790M阳性率低等因素，导致实际二线能够用上三代TKI的比例其实很低；我们再看ARCHER1050研究里这部分患者，达可替尼序贯三代TKI的患者死亡人数甚至高于易瑞沙序贯三代TKI的患者死亡人数，这部分十分幸运的患者（能够用上三代TKI）OS也只有36.7个月（30.1 to NR）vs NR（NR to NR），甚至还不如易瑞沙序贯三代TKI，换句话说2代序贯三代的模式不一定比一代序贯三代要好！回到我们之前所说的，PFS不一定能够预测OS，也就是短跑选手跑得快，但不一定跑得远的道理。 我们再看FLAURA研究，研究设计是允许交叉用药的，也就是一代TKI组如果耐药出现T790M突变是可以换到奥希替尼组接受治疗的，在这种情况下，一线直接使用奥希替尼组的5年生存率仍然是一代TKI组的整整两倍以上（31.1% vs 15.5%），也就是说先用三代比用一代序贯三代更好！好药经得起推敲，在EGFR的长河中，我们很快将迎来打破OS魔咒的时刻！ 分割线 经此文，希望大家对于肿瘤疗效评价的各个指标有了更全面的研究，在阅读微信软文中能更好的理解，能抓住药物疗效的重点。同时以EGFR靶向药为例，为大家横向比较了各类TKI药物，并期待更多可以提高患者生存时间OS的经典好药！ 参考文献： 1. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS) 2. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for fi rst-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX-Lung 6):an open-label, randomised phase 3 trial 3. First-line icotinib versus cisplatine/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy in lung adenocarcinoma patients with sensitizing EGFR mutation 4. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial 5. 2019 ASCO 6. 2019 CSCO 版权声明 |
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