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作者：林海敏 刘成新 韩大力 于金明 来源：中华放射肿瘤学杂志, 2019,28(7) : 551-554. 摘要 CT、MRI、PET-CT等现代影像学设备使肝细胞癌GTV的精确勾画成为可能，通过比较术后病理亚临床病灶、影像及临床指标等有助于CTV精确勾画，放疗辅助技术(如4DCT、腹部压迫、自主呼吸控制和呼吸门控等)可缩小ITV。真空袋和体膜固定可减小摆位误差，减小PTV和避免或减少照射误差。通过这些方法使肝细胞癌放射治疗的靶区缩小、剂量提升和并发症降低得以实现。本文就肝细胞癌外照射放射治疗靶区的研究进展作一综述。 肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我国第4个常见肿瘤，死亡率居恶性肿瘤第3位[1]。手术和肝移植是肝癌根治性治疗手段，然而，初诊具备手术条件的患者仅占少数，大约30%患者可从根治性治疗中获益[2]。随着放疗技术的发展，放疗单独或联合其他治疗方式(如肝动脉化疗栓塞、消融、索拉非尼和化疗等)射野内客观缓解率已达52.5%～83.9%[3,4]。现代影像学设备(如CT、MRI和PET-CT等)使大体肿瘤区(gross tumor volume, GTV)的精确勾画成为可能，通过比较术后病理亚临床病灶、影像及临床指标等有利于临床靶区(clinical target volume, CTV)的精确勾画，放疗辅助技术(如4DCT、腹部压迫、自主呼吸控制和呼吸门控等)可缩小内靶区(internal target volume, ITV)，真空袋和体膜可进一步减少摆位误差而缩小计划靶区(planning target volume, PTV)。这些方式方法使肝细胞癌放射治疗的靶区缩小、剂量提升和并发症降低得以实现。本文就原发性肝癌外照射放疗靶区勾画的研究进展作一综述。 一、靶区的定义 根据国际辐射单位和能量委员会83号报告(以下简称ICRU83号报告)[5],放疗靶区主要有GTV、CTV、PTV、ITV等。GTV为肉眼或影像学上可见的具有一定形状和大小的病变范围，包括原发病灶、转移性淋巴结和其他转移灶；CTV为包含GTV、亚临床病灶、肿瘤可能侵犯的范围和区域淋巴结；ITV为在CTV的基础上外扩因器官运动而导致靶区变化的边界，可在X线模拟机、CT等影像设备上获取；PTV是指在ITV的基础上加上摆位误差、治疗机误差及治疗时间/治疗中靶区变化等因素外扩的边界。 二、GTV的勾画 与正常肝组织不同，HCC主要由肝动脉供血，典型影像学表现为'快进快出'，亦有部分呈不典型表现，需与肝脏其他病变相鉴别。目前，用于靶区勾画的影像设备主要有CT、MRI、PET-CT等，使肿瘤GTV精确勾画成为可能。 1．CT： CT图像清晰，定位准确，易读性强特点，而且多排螺旋CT多期动态增强扫描的应用提高了直径<1 cm肝癌的检出率，是目前放疗定位最常用的影像设备。谢春芳等[6]报道CT勾画的影像学GTV与病理学GTV基本吻合，可替代病理学GTV，对于没有包膜的肿瘤，应选取最大的影像学GTV设计放疗计划，以覆盖病理学GTV。然而，Chen等[7]报道的31例HCC患者CT图像勾画的靶区中有24例大于病理测量值，6例小于病理测量值，1例等于病理测量值，CT高估肿瘤大小平均约2.9 mm (95%CI为－13.2～7.4)。然而，CT检查的缺点在于具有辐射，部分患者可能发生对比剂过敏，且肝脏受呼吸运动影响，对小病灶尤其是微小病灶的检出率仍较低[8]。 2．MRI： MRI组织分辨率高，多序列扫描和功能成像可反映组织分子病理学特征，而且对假包膜显示率高于CT。已有报道表明，MRI在原发性肝癌诊断和鉴别诊断中的地位不亚于CT或超声[8]。Chen等[7]比较MRI对比增强和DWI与病理测量肿瘤大小还发现，MRI对比增强测量值平均大于病理测量值3.6 mm (95%CI为－14.7～7.7)，DWI较病理测量值平均>5 mm (95%CI为－17.9～7.9)。 3．PET-CT: PET-CT显像是利用肿瘤组织高代谢特点，将发射正电子的放射性核素标记的示踪剂入人体，以显示病变，临床常用的示踪剂有18F-脱氧葡萄糖、11C-乙酸等。Klasen等[9]报道PET-CT在显示肝癌方面优于CT，但诊断效能低于MRI。Ahn等[10]报道HCC的FDG代谢越高，灌注越低，有助于靶区勾画。Ho等[11]报道低分化HCC的11C-乙酸PET显像较18F-脱氧葡萄糖PET显像敏感性高，高分化癌则18F-脱氧葡萄糖显像敏感性高于11C-乙酸PET显像。Talbot等[12]报道18F-胆碱类示踪剂PET显像对新确诊或复发性HCC的检出率显著高于18F-脱氧葡萄糖PET显像(100%︰56%)。然而，核素具有放射性，PET-CT设备及检查价格昂贵，限制了其临床应用。 三、CTV的勾画 1．原发病灶的CTV： 在GTV的基础上外放一定的包括亚临床病灶、肿瘤可能侵犯的范围和区域淋巴结在内的边界，形成CTV。目前，关于HCC原发灶CTV的外放边界，各放疗中心的报道存在差异，外放范围为0.2～15 mm[13,14,15,16]。复旦大学附属中山医院报道53%肝癌患者肿瘤浸润范围在0.5～4 mm，肿瘤微浸润程度与血小板计数呈负相关，与AFP、肿瘤大小、门静脉侵犯和TNM分期呈正相关，对于直径<5 cm (74/77)和AFP<400 ng/ml(85/90)的患者94%以上的患者浸润范围在2 mm以内，因此推荐GTV外放4 mm为CTV[16]。Wang等[17]报道HCC亚临床病灶与肿瘤组织学分级有关，推荐组织学分级1、2、3级HCC原发性病灶CTV外放边界分别为0.2、4.5和8.0 mm。然而，仍有一部分肝癌患者难以获得组织病理诊断而难以获得HCC的分级结果。 2．门脉癌栓及区域淋巴结的CTV： 大约有10%～40%的HCC患者合并门静脉癌栓，是预后不良因素之一[18]。Yamada等[19]直接勾画门静脉癌栓为CTV，头足方向外放12 mm为PTV，8例患者中3例达客观缓解。Shirai等[20]报道直接勾画原发病灶和门脉癌栓为CTV，再外放10 mm为PTV，累积无进展生存率达43.2%，1、2年总生存率分别为47.4%、23.7%。HCC区域淋巴结转移较少见，一般不预防性照射射区域淋巴结，对于已出现区域淋巴结转移患者，原发性肝癌诊疗规范(2017年版)推荐CTV应包绕转移淋巴结的下一站淋巴引流区；Wee等[21]报道在转移淋巴结上外放3～5 mm为CTV。 四、减少ITV的方式 肝脏位于上腹膈肌下方，肝部肿瘤位置、形态和体积受呼吸运动影响。在传统治疗中，普遍采用扩大因肝脏内靶区定位不精确、器官运动或摆位误差而造成的不精确的外放边界，然而外放边界扩大必然会造成正常组织和器官不必要受照，引起一系列并发症[22]。以往通过X线模拟机确定病灶头足、前后及左右随呼吸运动等活动的距离，然而，X线模拟机对病灶因呼吸运动导致的局部形变的确定存在一定的局限性。 1．4DCT： 4DCT扫描是指患者平静呼吸状态下，通4DCT扫描技术和4D软件，获取各呼吸时相CT图像，分别勾画出GTV和CTV，通过融合技术将各呼吸时相的CTV融合，获得ITV，提高靶区的准确性，是目前临床上肺和肝脏肿瘤放疗确定内靶区的主要方式之一[23]。4DCT技术能准确记录肿瘤随呼吸运动的移动轨迹，精确定位放射治疗靶区位置，可实现个体化靶区体积的确定，避免靶区丢失，减少外扩范围，避免过度照射，可有效降低肝脏NTCP，提高靶区剂量，提高放疗疗效[24]。刘强等[24]报道4DCT勾画的靶区体积小于3DCT，两者靶区中心在x、y、z轴的位移无统计学差异，而4DCT的MDTNL、V30、NTCP明显高于3DCT。习勉等[25]通过比较应用3D和4DCT勾画的肝癌靶区体积和剂量学，结果表明4DCT技术可在3D适形放疗的基础上准确定位肝癌放疗靶区，进一步减少正常组织的受照剂量，并提升靶区剂量。邢军等[26]比较4DCT10个呼吸时相融合、0%和50%时相融合和最大密度投影勾画的ITV的差异，发现0%和50%时相融合与10个呼吸时相融合最接近，肿瘤位于肝脏下半部分或运动矢量<9 mm，可采用吸气末和呼气末时相融合勾画内靶区；肿瘤位于肝上部分或运动矢量>9 mm时应由各呼吸时相融合获得ITV。刘进等[27]推荐4DCT扫描最大密度投影和最小密度投影图像融合法可快速确定肝癌ITV。 2．呼吸控制： 随诊放疗辅助技术的发展，进一步缩小靶区已成为可能，目前可用以减少或消除靶区运动外放ITV的技术和装置有腹部压迫、呼吸门控、自主呼吸控制、图像引导如MRI电影技术等。腹部压迫可减少膈肌两侧器官因呼吸运动导致的活动，Hu等[28]比较腹部压迫对4DCT靶区的影响，发现剑突下腹部压迫显著减少肝脏肿块头足活动度，剑突下压迫、脐上压迫、脐下压迫、自由呼吸头足方向运动分别为(4.53±1.16)、(7.56±1.30)、(9.95±2.32)、(9.53±2.62) mm。因此，腹部压迫可减少肝癌ITV。然而，对于一般状况欠佳、心肺功能不全、肿瘤体积较大有破裂出血倾向的患者需慎用腹部压迫。自主呼吸控制(active breathing control, ABC)是采用自主呼吸控制装置来控制患者的呼吸，以减小呼吸运动对放射治疗的影响。Zhong等[29]在CT扫描和治疗时应用ABC以减少与呼吸运动相关的安全边界，取得了令人鼓舞的结果。ABC技术是减少呼吸运动较为简便的好办法，可有效提高3DCT精度。ABC装置减少了呼吸运动对肝脏位置的影响，且重复性好，可减少正常肝的照射体积，降低平均剂量，减少放射性肝病的发生率。已有研究表明，呼吸限制或呼吸控制能为原发性肝癌患者带来减少外扩边界的治疗优势[28]。Gong等[30]比较自由呼吸、4DCT和ABC控制下弧形照射放疗的剂量学差异，发现拉弧放疗结合ABC，可实现靶区的精确性。巩贯忠等[31]报道相对于4DCT, ABC辅助下3DCT模拟定位技术进行HCC个体化ITV勾画安全可行。同样，ABC亦需注意患者一般状况、有无较严重无心肺基础疾病。呼吸门控放疗是指采用呼吸控制装置实时检测患者呼吸周期时相以控制射线输出，进而达到缩小外放ITV、保护周围正常组织、降低放疗所致并发症的目的。Xi等[32]比较了3DCT、4DCT和呼吸门控对肝癌患者PTV的影响，发现4DCT和呼吸门控的PTV较3DCT明显缩小。 3．MRI电影技术： 比较CT和MRI测量原发性肝癌最大径的准确性发现，MRI的测量值较CT更接近病理测量[8]。MRI电影技术可在不暂停放疗的基础上实现肝脏肿瘤各方向运动的可视化，可减少ITV外放边界[23]。Fernandes等[33]采用4DCT和MRI电影技术评估肝癌放疗肿瘤活动度，结果显示，MRI电影技术比4DCT外放的边界大，以头足方向明显，平均大3 mm。但由于设备的限制，目前采用MRI引导放疗仅有少数医院可进行。我院的设备已完成安装，数据有待进一步报道。 五、PTV的勾画 根据ICRU83号报告，PTV为ITV在基础上外加摆位误差、治疗机误差及治疗时间或治疗中靶区变化等因素外扩的边界，通常在ITV上外放3～10 mm[34,35,36]，以克服不可避免的由摆位误差等因素造成的误差。Hasan等[36]的研究表明HCC立体定向放疗真空袋固定在ITV基础上外放3～5 mm是安全的，其病理完全缓解率达62.5%，2年射野内局部控制率达98%，1、2年肝内控制率分别为82%、62%。定位和放疗期间可采用真空袋或体膜固定减少摆位误差等。 六、总结 影像学设备的发展使HCC放疗GTV的精确勾画成为可能，CTV的勾画需结合病理分级、AFP等临床病理因素。通过应用放疗辅助技术可进一步缩小ITV，但辅助技术的应用需考虑患者一般情况、现有设备等。随着肝癌靶区勾画更加精确，肝癌放疗的并发症进一步减少，放疗与其他有效治疗手段的联合(TACE、索拉非尼、消融和化疗等)将为更多的原发性肝癌患者带来治疗获益。 利益冲突 利益冲突 本人与其他作者宣称没有任何利益冲突，未接受任何不当的职务或财务利益
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