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作者 l Alpharesearcher 编辑 l 细胞房间 前言 本篇为双抗系列第二篇，不讲结构讲功能。近期Nature reviews Drug Discovery中关于双抗的文章Bispecificantibodies: a mechanistic review of the pipeline，值得细读几遍。文中提到obligatedbs Abs协同效应的双抗概念，所谓协同就是两种单抗combi而达不到的效果。今天所讲的ROCK技术平台就是基于cell-engaging antibodies理念的双抗，即是这种obligatedbs Abs。 Cell-engaging antibodies 提到cell-engaging antibodies，最为人熟悉的便是已上市的双特异性抗体Blinatumomab，其同时靶向T细胞表面的CD3以及肿瘤细胞表面的CD19，激活T细胞发挥细胞毒杀伤作用。Blinatumomab的成功使各种形式双抗的研究热火朝天，据医药局外人在双抗走失在1986的文章中统计，处于不同阶段CD3相关的双特异性抗体达到了158个，且靶点高度集中于CD19、EGFR、HER2、BCMA和PSMA。在大同的世界里找大不同，我们发现临床在研项目中有一个靶向CD16A的cell-engaging双抗。 基于ADCC效应的ROCK技术平台 ROCK技术平台是Affimed公司的专利技术平台，是Redirected Optimized Cell Killing的缩写，即重定向优化细胞杀伤平台。其核心为通过靶向NK和DC细胞的CD16A抗体，牵引和激活NK/DC细胞对肿瘤细胞发挥ADCC和ADCP的作用（图1），其与靶向CD3的双抗的不同之处，主要在于发挥肿瘤杀伤功能的效应细胞不同，CD3依赖于T细胞（图2）。 图1. ROCK技术平台示意图 图2. BiTE技术平台示意图 CD16A又称FcγRIII（CD16），抗体可以通过抗原结合部位识别并结合肿瘤细胞表面抗原而Fc部位结合NK等免疫效应细胞表面FcγRIII，免疫效应细胞得到激活，杀死肿瘤靶细胞，这个过程称为ADCC。Trastuzumab、Rituximab等单克隆抗体，皆可通过ADCC效应发挥肿瘤杀伤效果。然而基于抗体Fc区域所介导的ADCC效应也有一些痛点，如抗体的Fc区域与CD16A的亲和力相对较低杀伤效应不够强；另外人的CD16A蛋白有两种基因型CD16-158V和CD16-158F，两者与Fc的亲和力有所不同，导致不同患者之间具有较大的临床使用效果差异。ADCC效应对于CD16-158F/F纯合体以及V/F杂合体的患者使用效果较差。目前在单抗领域，有多种技术平台，如去岩藻糖、针对Fc突变，以此提高Fc与CD16A的亲和力，介导更强的ADCC效应。 ROCK技术平台，则提供了一种新的思路，通过特异性的、高亲和的、CD16-158V和CD16-158F亚型亲和力无差别的CD16A抗体介导ADCC效应。如同CD3亲和力的设计是CD3双抗成功的关键，CD16A抗体结合位点的选择以及亲和力的设计对于基于CD16A的双抗也至关重要。 Affimed公司通过一系列筛选、进化，所得到的CD16A scFv抗体能够特异性的结合CD16A而不与CD16B结合，其亲和力要远高于普通IgG1亚型抗体以及ADCC增强改造的IgG1亚型抗体，对于CD16-158V和CD16-158F两种亚型的结合能力几乎无差别。另外，CD16A scFv与CD16A的结合位点，不同于Fc与CD16A的结合位点，血液中的IgG抗体不会影响其与CD16A结合阻碍其发挥功能（图3） 图3. CD16A scFv亲和力研究 ROCK平台技术优势 1. 相对于ADCC增强型抗体，体外杀伤效果更好： AFM24是基于ROCK平台开发的EGFR/CD16A双特异性抗体，体外杀伤实验表明相比于西妥昔单抗（靶向EGFR抗体）以及改造后ADCC效应增强的抗体具有更好的体外杀伤效应（图4）。 图4. AFM24体外杀伤效应 2. 对于肿瘤细胞表面低表达的抗原具有良好的杀伤效果（图5） 图5. AFM26对BCMA低表达细胞系杀伤效应 对于低表达抗原具有较好的杀伤效果，提醒我们需注意抗原选择的特异性，以免对正常组织进行攻击。 3. 相对于T cell engagement，具有更好的安全性（图6） 细胞因子风暴是CD3双抗较为常见的严重副反应（与CD3抗体的设计高度相关），再生元的双特异性抗体REGN1979（CD20xCD3）近期因两名患者发生细胞因子释放综合征导致死亡，而被FDA叫停。AFM26体外实验显示，其细胞因子释放水平远远低于BiTE，提示其具有较好的安全性。 图6. AFM26细胞因子释放情况 小编总结 随着ADCC效应在抗体肿瘤治疗中的作用得到越来越多的认可，基于单抗的增加ADCC效应工程改造日益增多。如小编在之前的文章中ADCC效应的证明者—Margetuximab所介绍的Margetuximab抗体。Affimed公司的ROCK双抗技术平台，则为我们提供了另一种ADCC效应思路。目前Affimed的双抗技术平台已与罗氏等多个大型制药公司展开合作。其AFM13（CD30x16A）是该平台上进展最快的药物，目前处于phase1/2阶段，从早期数据看该药物具有较好的安全性、耐受性以及较高的ORR，临床后期的数据值得期待。 参考文献 1. Affimed Announces Clinical Data Update on Lead Product Candidate AFM13 in CD30+lymphoma at ICML 2019. 2. Redirectedoptimized cell killing (ROCK®): A highly versatile multispecificfit-for-purpose antibody platform for engaging innate immunity. 3. ADCC效应的证明者—Margetuximab. alpharesearcher. 生物制药小编. 2019-06-28. 4. 双抗走失在1986. 医药局外人. 生物制药小编. 2019-06-25. 5. Redirected Optimized Cell Killing: ROCK-A next generation immune cell engager platform. 6. A novel tetravalent bispecific TandAb（CD30/CD16A）efficiently recruits NK cells for the lysis of CD30+ tumor cells. Bio - Autumn 2019 生物药早期实验室筛选发现研究 与后期工艺研发探讨 由佰傲谷BioValley及药融圈共同主办的CMC-Expo China 2019将在9月9日-10日走进苏州工业园区。Bio - Autumn 2019作为本次展会分会，将围绕实验室到市场的全流程化考量、创新生物医药的早期开发、工艺开发CMC与NDA等主题，为参会嘉宾带来精彩纷呈的会议内容。 △会议详情点击上图查看 版权声明 |
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