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近日，阿斯利康宣布FDA授予了德瓦鲁单抗小细胞肺癌孤儿药资格认定！小细胞肺癌是一种侵袭性强，增殖迅速，预后极差，五年生存率仅为6%的恶性肿瘤。在一线治疗广泛期小细胞肺癌的CASPIAN研究中，德瓦鲁单抗联合标准化疗显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点，安全性结果与既往研究一致。德瓦鲁单抗有望成为第二款获批一线治疗SCLC的PD-L1抑制剂！ 德瓦鲁单抗小细胞肺癌孤儿药资格认定 基于德瓦鲁单抗联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的III期临床研究结果，FDA授予了德瓦鲁单抗孤儿药资格认定！在一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的CASPIAN研究中，德瓦鲁单抗联合标准化疗（依托泊苷+顺铂或卡铂）显著提高患者总生存期，达到了试验的主要终点，安全性结果与既往研究一致。这款癌症免疫疗法，有望继罗氏Tecentriq之后，成为第二款获批一线治疗SCLC的PD-L1抑制剂，拓宽了患者的治疗选择，给患者带来了新的希望。 CASPIAN是一项国际、多中心、开放标签的III期临床研究，988例初治广泛期SCLC患者按1：1：1比例随机分配接受德瓦鲁单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂，或德瓦鲁单抗+CTLA-4抑制剂tremelimumab+化疗，或单独化疗。在两个试验组中，患者接受≤4个周期的化疗，对照组允许≤6个周期的化疗和预防性颅内照射。 该研究的主要终点是OS，次要终点包括无进展生存（PFS）、总缓解率、6个月和12个月PFS率、18个月OS率、生活质量、药代动力学、药效学和安全性。筛选时的特征作为基线，随机化后第6周±1周、第12周±1周，随后每8周±1周进行一次随访，直至疾病进展。CASPIAN达到了试验的主要终点，具体研究结果将在随后举行的医学会议上公布。 德瓦鲁单抗小细胞肺癌临床研究 德瓦鲁单抗目前已获得FDA批准用于——1.尿路上皮癌：含铂化疗治疗期间、治疗后、新辅助或辅助治疗12个月内疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者；2.非小细胞肺癌(NSCLC)：不可手术切除的III期NSCLC放化疗后未进展的患者。 德瓦鲁单抗小细胞肺癌在全球有七项临床研究正在招募状态。 德瓦鲁单抗小细胞肺癌在国内仅有一项临床研究在进行中（招募完成）——德瓦鲁单抗与以铂类的化疗联合治疗广泛期小细胞肺癌患者的三期临床研究（CTR20180090）。 小细胞肺癌的免疫治疗现状 已有三款PD-1/PD-L1抑制剂获批用于小细胞肺癌的治疗，分别是纳武利尤单抗（三线）、帕博利珠单抗（三线）和阿塔珠单抗（一线）。其中，NCCN指南一类优先推荐阿塔珠单抗一线治疗广泛期小细胞肺癌。此前，广泛期小细胞肺癌常用的标准治疗方案是铂类+依托泊苷，而PD-L1 的加入改写了小细胞肺癌20多年的一线方案；NCCN指南二类推荐纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于小细胞肺癌后线治疗。 纳武利尤单抗是历史第一个获得FDA批准的小细胞肺癌治疗方法，用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的SCLC患者。也是近20年小细胞肺癌首次批准的新药。这一获批基于Checkmate032研究，109例患者接受纳武利尤单抗单药作为三线及以上治疗，ORR为12%（不考虑PD-L1的表达），中位DOR为17.9个月，中位PFS为1.4个月，6个月PFS为17.2%，中位OS为5.6个月。 帕博利珠单抗获得FDA批准用于治疗已接受过铂基化疗和至少一种其它前期疗法晚期SCLC患者。获批基于KEYNOTE-158的2期临床试验（n=64）和KEYNOTE-28的1b期临床试验（n=19）中的表现。两项试验合并结果ORR为19.3%，2例（2%）完全缓解，14例（17%）部分缓解，15例（18%）病情稳定，其中9名（61%）患者的预估DOR>=18个月。 阿塔珠单抗与卡铂和依托泊苷联合治疗获FDA批准用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗，是第一个也是唯一一个被批准用于初期治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的癌症免疫疗法。这是FDA 20多年来首次批准的ES-SCLC患者的初始治疗方案。该获批基于IMpower133研究，评估了Tecentriq联合化疗（卡铂和依托泊苷）与单纯化疗（卡铂和依托泊苷）方案对未接受化疗的成人ES-SCLC的疗效和安全性。在中位随访13.9个月后，研究人员发现，相比标准化疗方案，联合组降低了30%的死亡风险。总生存期（OS）联合治疗组为12.3个月，标准化疗组为10.3个月。无进展生存期（PFS）联合治疗组为5.2个月，标准化疗组为4.3个月。 小细胞肺癌及孤儿药简介 孤儿药称号是美国FDA用于授予小众人群的研发药物称号，用于加速这类少数人群药物的研究，其定义为治疗美国年发病人数少于20万人的药物或疗法。比如胰腺癌，小细胞肺癌，脑胶质瘤等。孤儿药资格一旦被认定，将会获得FDA额外开发激励，包括税费减免，处方药使用者费用免除，特别是药物上市后7年的市场独占权。即7年内FDA不会再批准同一类型药物且针对同一适应症的药物上市，这是对药物的临床价值的充分肯定。 小细胞肺癌占全部肺癌患者的10%~15%左右，是比非小细胞肺癌侵袭性更强、更难治的一种肺癌，其中2/3确诊时已为广泛期，这时癌症已经在肺部扩散，或者转移到身体的其它部位。尽管铂类化疗一线治疗应答良好，但仍进展迅速，预后特别差，5年生存率仅为6%。 长期以来，化疗是小细胞肺癌(SCLC)一线和二线治疗最常用的标准治疗方法。目前免疫治疗在SCLC的治疗中取得极大的进展，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿塔珠单抗已获得FDA批准用小细胞肺癌的治疗，德瓦鲁单抗也获批在望。在其他治疗方案中，lurbinectedin以其显著客观反应率被评为孤儿药。此外，在安罗替尼 (ALTER 1202)的II期研究中，无进展生存期(PFS)有所增加。这些研究为小细胞肺癌患者的治疗提供了更方案。然而仍需要更多的创新性临床研究，才能有效地探索越来越多的用于SCLC的新药物及其新组合的选择。 参考文献 https://www./web-exclusives/fda-grants-durvalumab-orphan-drug-status-in-small-cell-lung-cancer |
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