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自首个CAR-T细胞药物诞生以来，宾夕法尼亚大学一直走在创新的道路上，突破从未停止：下一个目标—实体瘤！宾大的肿瘤学家Saar Gill发现了一种操作，使他们能够将嵌合抗原受体装载至巨噬细胞的同时抑制巨噬细胞的这种功能转换。Gill以及他的研究生Michael Klichinsky成立了一家公司Carisma Therapeutics，致力于该领域的研究。值得注意的是，这家公司的技术特点是将CAR与巨噬细胞相结合，而不是T细胞相联合，因此被认为有望成为变革性的肿瘤免疫疗法。  入选《Nature Biotechnology》2018年科研产业化十佳案例的Carisma Therapeutics（已获5300万美元A轮融资）使用CAR技术对从肿瘤患者身上提取的巨噬细胞进行工程化设计，使其表达能够特异性识别肿瘤抗原的CAR，以便识别、杀伤、吞噬肿瘤细胞，并将肿瘤抗原呈递给T细胞，激活T细胞，形成特异性免疫。 技术主要发明人：Michael Klichinsky博士(中)，Saar Gill(左)和Carl June为指导教授 Klichinsky在CAR-T权威Carl June（圈内尊称“卡六爷”）和后起之秀Saar Gill博士的联合指导下设计了基于慢病毒载体的巨噬细胞系以表达针对各种细胞表面抗原的各种CAR。例如，如果CAR针对CD19，则工程化的巨噬细胞可以追踪并杀死CD19 +肿瘤细胞。这是首次证明单一基因可以重新进行吞噬作用。除了CD19，他们还在间皮素和HER-2上进行了测试。      图解靶向吞噬作用（左右滑动查看） 2019年，CAR-巨噬细胞将推进至I期临床测试。下一个障碍是使其与人原代单核细胞一起发挥作用。利用Ad5f35—一种复制缺陷的嵌合腺病毒载体—Klichinsky实现了从10个人供体分别纯化的单核细胞75％有效递送。  针对巨噬细胞与肿瘤的“暧昧”关系，越来越多的科学家开始思考如何根据其机理设计新型抗体药物，将其转化为免疫治疗领域的又一员悍将。01 定向清除，杀灭“叛徒” 第一类方法旨在特异性清除已与肿瘤细胞同流合污的巨噬细胞的免疫疗法。Macrophage Pharma 的ESM p38 MAPK抑制剂（MPL-5821）和Macrophage Therapeutics的MT-1001与MT-2001都在此列。 02 拒绝诱惑，回心转意 接受MSF的M1巨噬细胞（经典型巨噬细胞）会化身成M2巨噬细胞（替代性活化巨噬细胞）。因此，国内外科学家都在研究如何利用金属纳米粒子，使巨噬细胞由M2表型转变成具有抗肿瘤效应的M1表型。 而针对巨噬细胞治疗肿瘤的另一最重要底牌—Sirpα-CD47信号，FORTY SEVEN、Celgene、TrilliumTherapeutics等企业的研究者先后开发了多种CD47抗体，将机体的先天与后天免疫系统进行整合，促进巨噬细胞吞噬肿瘤细胞，并使释放到环境中的肿瘤特异性抗体激活T细胞，形成正向的免疫调节机制。 03 CARMA“策反”实体瘤内巨噬细胞 CAR-T对实体瘤治疗效果微弱，而巨噬细胞是实体肿瘤中数目最多的免疫细胞。若能成功“策反”这些巨噬细胞，将使其成为杀伤肿瘤细胞的利器。 IGC China 2019 第三届中国国际免疫&基因治疗论坛，特邀Gill博士在IGC现场带来精彩分享：利用人嵌合抗原受体巨噬细胞的肿瘤免疫治疗 Gill博士现在是宾夕法尼亚大学医学助理教授，专攻白血病患者的治疗和骨髓移植。他是慢性和急性白血病嵌合抗原受体（CAR）T细胞试验的临床试验的负责人。Gill博士的研究实验室专注于过继细胞疗法和基因工程之间的关联。在8月30-31日的第三届中国国际免疫治疗论坛上，Gill博士将分享的内容包含： 1、巨噬细胞是免疫效应细胞，对实体瘤有一定浸润作用； 2、在实体肿瘤微环境中，通过巨噬细胞的治疗可以产生反应或增强联合治疗的效果； 3、我们已经研究出一种抗原特异性巨噬细胞，并证明它们能够转运至肿瘤，吞噬抗原表达细胞并保持一种促炎症表型。 |
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