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大家熟知的ALK基因是导致非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的驱动基因，这个基因突变又被称为“钻石突变”，除了ALK突变发生比较少，仅占肺癌总人数的3%-5%，更重要的是，针对ALK突变的研究进展很快，靶向药物层出不穷，可以精准高效的抑制肿瘤。 从第一代ALK靶向药物克唑替尼获批成为ALK阳性NSCLC的标准一线治疗以来，至今已经发展到三代，新的ALK靶向药物不断刷新着ALK阳性患者治疗的生存时间。 以阿来替尼为例，独立盲法评审数据显示，阿来替尼一线治疗ALK阳性患者中位无进展生存期（PFS）达到25.7个月，ALEX研究公布的研究者评估的数据，阿来替尼一线治疗PFS历史性的达到了34.8个月。 临床研究的结果令人欣喜，那么在真实世界中，克唑替尼耐药后序贯使用阿来替尼的效果怎样？阿来替尼一线治疗的效果又如何？这些广大ALK阳性患者十分关心的问题在之前一直没有得到解答。 不过，今年的ASCO 2019公布的一项真实世界研究为我们带来了答案，相比临床研究更加优异的成绩，让ALK阳性NSCLC有望成为真正的慢性病。 什么是真实世界研究？ 关注癌度的朋友对临床研究肯定不陌生，但提到真实世界研究，很多朋友可能还不完全了解。这类研究是指在现实医疗环境中，通过优化分析多种途径来源的数据进行的研究，比如我们常见到的电子病历信息、医保或者自费的账单，疾病登记信息，甚至是患者手机上健康App记录的数据，都可以作为真实世界数据（RWD）。 相比于临床试验研究，真实世界研究来源更加复杂，信息收集的完整度和可信度，是否存在着人为因素干扰，很多方面可能存在问题，很多朋友就要问了，那为何还要进行真实世界研究？ 其实，真实世界研究并非不采用干预性试验和随机化试验设计，只是在方式上与传统临床研究有一定区分，可以充分排除各种因素的干扰，得出可信的结论。 真实世界研究与临床研究有着重要的互补作用。在临床研究阶段，对患者的筛选十分严格，从年龄、身体评分、是否患有其他疾病、癌症转移情况很多方面都有限制，很多患者是被排除在临床研究之外的，但在真正治疗过程中，医生不可能选择性“忽视”任何一位癌症患者，此外，真实世界的数据量比临床试验大得多，临床试验没涉及的问题，真实世界证据可以互补地给出答案，成为把临床试验结果接回到现实的桥梁，FDA也早已将真实世界研究作为批准药物上市和扩大适应症的证据。 克唑替尼序贯阿来替尼治疗的真实世界研究 在这项名为WJOG 9516L的回顾性研究中，汇总了864例ALK阳性NSCLC患者的真实世界数据，其中305例患者一线接受阿来替尼治疗（阿来替尼组），535例患者一线接受克唑替尼治疗（克唑替尼组），一线接受克唑替尼治疗的患者中，有301例患者一线治疗失败后接受了阿来替尼序贯治疗（序贯治疗组）。  此次研究中，对一线治疗的无进展生存期（PFS）进行评估，一线使用克唑替尼和阿来替尼的PFS为9.13个月VS40.11个月，真实世界中阿来替尼的PFS甚至超过了ALEX研究的34.8个月，达到了前所未有的40个月，这个数据再次改写了ALK阳性NSCLC一线治疗PFS上限。  在这次公布的结果中，出现了一个指标——TTF（治疗失败时间），这是指患者从参加某个方案试验开始到因各种原因（疾病进展、死亡、不良事件退出等）不再使用该方案的时间。此次研究将合并TTF作为主要终点，即一线克唑替尼序贯二线阿来替尼的总TTF和与一线阿来替尼TTF进行对比，结果显示，克唑替尼序贯阿来替尼治疗患者的TTF显著长于一线阿来替尼治疗的患者（34.4个月vs 27.2 个月），这意味着序贯方案更有优势。 总生存期（OS）方面，克唑替尼序贯阿来替尼治疗的患者OS达到了88.44个月，一线阿来替尼治疗OS终点虽未达到，但OS无显著差异。 在治疗有效率方面，接受阿来替尼治疗的患者的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率均为最高，此外序贯治疗组中克唑替尼治疗的缓解率优于其他所有患者，这说明了该研究存在选择偏倚，序贯治疗组中对ALK靶向药应答的患者更多。  研究者对序贯治疗组中，克唑替尼治疗有效的亚组进行了深入分析，从图中左侧CR（完全缓解）和右侧长期缓解者的PFS我们可以看出，阿来替尼可显著延长PFS。  ALK靶向药物从一代克唑替尼9个多月的PFS到阿来替尼超过40个月的PFS，可谓日新月异的进步。阿来替尼在研发之初，在克唑替尼的基础上进行了改进，因此具有更高的ALK通路选择性。此外，阿来替尼能够克服由克唑替尼引起的激酶域的二次突变，对EML4-ALK以及ALK L1196M、G1269A、C1156Y、F1174L、1151Tins和L1152R均具有显着的抑制效力，而且可以有效推迟耐药的出现，入脑能力更强，表现出了更好的疾病控制能力和更好的PFS。 当然，在临床实践中如何选择用药顺序，需要临床医生对患者通盘考虑，从有效率、缓解时间、药物性价比等多方面考虑，对于一般状况良好，没有颅内转移，经济压力比较大，克唑替尼耐受的患者，可以首选克唑替尼；如果患者已经存在脑转移，或对克唑替尼不耐受，采用阿来替尼对疾病的控制会更好。 随着多款ALK靶向药物的应用，ALK阳性NSCLC患者的总生存期已经可以超过7年，这是一个让人十分振奋的消息。只要医患齐心协力，妥善应对，实施好全程管理，ALK阳性NSCLC有望成为一种慢性病。 最后，欢迎大家加入我们的微信交流群。癌度正在积极帮助患者对接临床试验，有意者可扫描下方二维码加入我们的临床招募交流群，一旦入组，病友们可接受免费治疗。 —————— 参考文献： 1.Ito K,YamanakaT,WatanabeS,etal.The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:Real-world data analysis of 840 ALK-inhibitor naïve patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement (WJOG9516L)[EB/OL].J Clin Oncol 37,2019(suppl;abstr 9038). 2.Peters S,CamidgeDR,ShawAT,etal.Alectinib versus crizotinib in untreated ALK-positive non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2017,377(9):829-838. Kentaro Ito, et al. ASCO 2019. Abstract 9038. |
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