ASCO 2019肺癌重磅研究总结

在今年5月31日至6月4日于芝加哥举行的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）会议（ASCO 2019）上，研究者讨论了肿瘤研究中的最新发现。《NEJM肿瘤学与血液学期刊荟萃》（NEJM Journal Watch Oncology and Hematology）编辑在现场报道了会议重点议题。副编辑Anne S. Tsao，MD在本文中总结了关于非小细胞和小细胞肺癌患者新疗法的重要演讲。所有会议摘要均可在ASCO会议文库阅读。

对于转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，临床规范是给予培美曲塞维持治疗。但目前尚不知晓对于接受三联治疗的患者，我们应给予单药还是二联维持治疗。为了解决这个问题，Ramalingam及其同事开展了3期ECOG-ACRIN 5508试验（摘要9002），本试验纳入了1,516例最初接受卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗三联治疗的非鳞状NSCLC患者。之后研究者以1∶1∶1的比例将未发生进展的患者随机分组，分别接受贝伐珠单抗、培美曲塞或联合两种药物的维持治疗。

中位随访50.6个月时，贝伐珠单抗联合培美曲塞维持治疗组的无进展生存期（PFS）超过贝伐珠单抗单药维持治疗组（7.5个月 vs. 4.2个月；P＜0.001），联合维持治疗组的PFS有超过培美曲塞单药维持治疗组的趋势（7.5个月 vs. 5.1个月；P=0.06）。然而，联合维持治疗组与贝伐珠单抗维持治疗组的总生存期（OS；主要终点）相似（分别为16.4个月和14.4个月），联合维持治疗组与培美曲塞维持治疗组的总生存期也相似（分别为16.4个月和15.9个月）。

ECOG-ACRIN 5508表明，在接受卡铂、紫杉醇和贝伐珠单抗三联治疗的患者中，与培美曲塞或贝伐珠单抗单药维持治疗相比，培美曲塞和贝伐珠单抗二联维持治疗未改善OS。对于这些适合接受维持治疗的患者，建议其继续接受贝伐珠单抗维持治疗，或转为培美曲塞维持治疗。尽管这是一项确定性试验，但目前其适用性有限，因为大多数非鳞状NSCLC患者正在接受一线免疫治疗或化疗联合免疫治疗。对于不适合免疫治疗的非鳞状NSCLC患者，这项研究可能为其治疗提供指导。

Garon及其同事更新了1b期KEYNOTE-001试验的OS结果（摘要LBA9015），此项试验将帕博利珠单抗用于阳性PD-L1 IHC表达≥1%的550例转移性NSCLC患者，其中包括449例经治患者。

经治患者的5年OS率为15.5%，未经治患者为23.2%。在PD-L1 IHC≥50%的患者中，经治患者的5年OS率为25%，未经治患者为29.6%。经治患者的免疫RECIST缓解率为23%，未经治患者为42%。

KEYNOTE-001的这一5年更新为转移性NSCLC患者带来了希望，因为既往的5年OS率不到5%。长期安全性数据显示，免疫相关毒性的发生率与3年更新报道中的17%无差异，这提示长期接受免疫检查点抑制治疗并未出现有害的累积毒性。目前有多项试验正在探讨将不同持续时间的免疫检查点抑制剂治疗用于转移性NSCLC。

尽管转移性NSCLC的一线治疗已经转变为免疫治疗方案，但目前仍不知晓对于可切除的早期NSCLC而言，在治疗中加用免疫治疗是否有益。Provencio及其同事报道了2期NADIM试验的结果（摘要8509），该试验纳入了接受纳武利尤单抗、紫杉醇和卡铂新辅助治疗的41例可切除的ⅢA期NSCLC患者。患者在切除术（90%接受肺叶切除术，10%接受全肺切除术）接受了1年纳武利尤单抗辅助治疗。

83%的患者达到病理学明显缓解，71%达到病理学完全缓解。90%患者的肺癌分期下降。根据RECIST所做的影像学评估显示，71%达到部分缓解，7%达到完全缓解。

这项研究之所以重要，有三个主要原因。首先，不论采用病理学还是影像学标准，患者接受新辅助化疗联合免疫治疗后的缓解率均非常高，如此高的缓解率在早期NSCLC患者中前所未有，此外肺癌分期下降的患者比例也很高，这一点非常有前景。其次，此项试验表明新辅助化疗联合免疫治疗未诱发毒性，也不妨碍患者接受切除术。第三，因为这是一项在全西班牙开展的多中心研究，因此表明这一治疗策略可行，并且可以在社区实施。关于卡铂、紫杉醇和纳武利尤单抗新辅助治疗的NADIM试验可能预示着可切除的早期NSCLC将发生治疗模式转变。然而，疾病缓解的这些早期指标可否转化为生存获益仍有待观察。明年应该会报道更多的生存结局。我们希望这些结局能够证明高缓解率转化成了高治愈率。

有2%的NSCLC患者被检测出RET融合。BLU-667是一种靶向RET改变的小分子口服药物。为了检测BLU-667的活性和安全性，Gainor及其同事开展了ARROW研究（摘要9008），此项研究纳入了79例有RET改变的晚期未经治NSCLC患者。RET改变在44例患者中涉及KIF5B，在16例患者中涉及CCDC6，在19例患者中涉及其他基因；基线时39%的患者有脑转移，既往接受过的治疗方案种数的中位数为2。

在可评估缓解情况的57例患者中，缓解率为56%，疾病控制率为91%。在30例接受2期推荐剂量（每日400 mg）且既往接受过铂类化疗的患者中，缓解率为60%。本试验在所有RET融合基因型中均观察到缓解，且药物在颅内有治疗活性。28%的患者出现了≥3级毒性（肝功能检测结果升高、高血压、疲劳、中性粒细胞减少和便秘），3%的患者因毒性而停止治疗。

BLU-667对晚期RET融合NSCLC有效，且靶向NSCLC中最常与RET发生融合的基因。药物毒性合理且可控，在扩展队列数据完成之后，如果可维持缓解率的话，预计药物将通过审批。

难治性小细胞肺癌（SCLC）患者可选择的治疗方案很少。lurbinectedin是一种诱导DNA双链断裂伴细胞凋亡的新型药物。Paz-Ares及其同事开展了一项2期篮式试验（摘要8506），本试验纳入的是患多种恶性肿瘤的患者，包括115例接受lurbinectedin治疗的SCLC患者。

中位无化疗间隔时间为3.5个月；缓解率为35.2%，中位缓解持续时间为5.3个月；中位OS为10.8个月。“敏感性疾病”（定义为无化疗间隔时间≥90天）患者的缓解率为46.6%，中位缓解持续时间为6.2个月，中位OS为15.2个月。在既往接受过免疫治疗的8例患者中，有5例达到经证实的缓解。最常见的不良反应是骨髓抑制（3级的发生率为22.0%，4级的发生率为23.8%）；3或4级中性粒细胞减少性发热的发生率为3.8%，3或4级血小板减少的发生率为6.6%。只有3.8%的患者需要停止治疗。

lurbinectedin在SCLC二线治疗中表现出一定活性，最终可能成为可选择的合理治疗方案。然而，我们仍需更多研究才能更好地确定哪些患者将从这种药物中获益；敏感性疾病患者似乎有最大的生存获益。这项试验引人关注的一点是，既往接受过免疫治疗的患者似乎对lurbinectedin产生良好应答。在毒性方面，患者可能需要生长因子支持来对抗骨髓抑制。总体而言，该药物似乎耐受性良好，有发生率较低的2级以下疲劳、恶心和呕吐。更多研究正在进行中。

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